综述：类黄酮作为免疫调节剂：调节免疫细胞的分子机制及其在炎症性疾病中的治疗应用

《Frontiers in Immunology》：Flavonoids as Immunoregulators: Molecular Mechanisms in Regulating Immune Cells and Their Therapeutic Applications in Inflammatory Diseases

本综述系统阐述了类黄酮（Flavonoids）通过多靶点、多通路调控免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞等）功能，在炎症性肠病（IBD）、类风湿关节炎（RA）、代谢性疾病、神经炎症及呼吸道疾病等多种炎症性疾病中展现出的免疫调节和抗炎潜力。文章重点探讨了其改善生物利用度的策略（如纳米技术），并指出当前研究在临床试验（如RCTs）和机制深度上的局限，为将这类天然化合物转化为标准化免疫调节治疗剂提供了重要见解。

　　

引言

炎症性疾病，如炎症性肠病（IBD）、类风湿关节炎（RA）、代谢性炎症、神经炎症和呼吸道炎症疾病，已成为全球重大的公共卫生问题。这些疾病的共同病理基础是免疫系统功能失调，导致炎症介质过度产生、免疫细胞异常活化，最终造成组织损伤。当前的治疗方法，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、皮质类固醇、改善病情的抗风湿药（DMARDs）和生物制剂，虽然能有效控制症状，但长期使用常伴随严重副作用，且部分患者疗效不佳或逐渐产生耐药性。因此，开发安全有效的新型抗炎药物或辅助治疗策略成为紧迫的临床需求。在此背景下，源自天然植物的类黄酮化合物因其广泛的免疫调节作用和低毒性而受到广泛关注。

类黄酮的定义、分类和膳食来源

类黄酮是一类广泛存在于可食用植物和食物（如水果、蔬菜、谷物和坚果）中的多酚化合物，其基本结构是由两个苯环（A和B）通过一个杂环呋喃环（C）连接而成的C6-C3-C6骨架。目前已鉴定的类黄酮化合物超过10,000种。根据化学结构，类黄酮可分为花青素、黄烷-3-醇、黄酮醇、黄酮、黄烷酮、异黄酮等。类黄酮的生理活性包括抗炎、免疫调节、抗氧化和调节肠道微生物群等。

类黄酮的吸收过程复杂，受其化学结构、溶解度、膜通透性和肠道微生物群代谢的影响。大多数类黄酮以苷类形式存在，难以被消化系统直接吸收，需要被水解成苷元形式才能有效通过肠上皮细胞。此外，部分类黄酮在摄入后会被肠道和肝脏中的酶快速降解失活，这在一定程度上减少了到达血液循环的活性化合物量。近年来，研究人员开发了纳米乳、金属有机框架、海藻酸盐-壳聚糖微球等递送系统，为提高类黄酮的吸收和生物利用度提供了新途径。

类黄酮对免疫细胞的调节作用

巨噬细胞

巨噬细胞是先天免疫细胞，具有吞噬和抗原呈递功能。活化巨噬细胞通常分为参与促炎反应的M1型和参与抗炎反应的M2型。类黄酮能够通过抑制M1极化和促进M2极化来改善炎症性疾病。例如，槲皮素（Quercetin）、葛根素（Puerarin）和木犀草素（Luteolin）可通过PI3K/Akt、PPARγ或AMPK通路增加M2标志物（如Arg1和IL-10），促进巨噬细胞向M2极化。而黄芩苷（Baicalin）、洋葱皮提取物、芹菜素（Apigenin）和橙皮苷（Hesperidin）则可通过阻断JAK/STAT、MyD88/NF-κB、MAPK等通路阻止巨噬细胞向M1表型极化。类黄酮还能通过调节代谢重编程影响巨噬细胞极化，如黄柏素（Phellodendrin）可抑制HIF-1α调节的巨噬细胞PI3K/Akt和糖酵解。

NLRP3炎症体是巨噬细胞中的一个多蛋白复合物，与许多慢性炎症性疾病相关。槲皮素、木犀草素和芹菜素可通过清除活性氧（ROS）或激活Nrf2/HO-1来阻止NLRP3炎症体组装、caspase-1激活和Gasdermin D（GSDMD）切割，从而减少IL-1β分泌，抑制巨噬细胞焦亡。

为提高类黄酮靶向巨噬细胞的疗效，新型递送系统被开发出来。例如，巨噬细胞膜修饰的黄芩苷脂质体（MM-BA-LP）比常规黄芩苷脂质体（BA-LP）具有更好的脑靶向性、改善的药代动力学和更长的血液滞留时间。M2巨噬细胞膜包裹的载黄芩苷纳米颗粒（M2M@BANPs）能有效靶向缺血脑组织，并将小胶质细胞从M1重编程为M2。

值得注意的是，类黄酮对巨噬细胞的调节具有环境依赖性。在肿瘤微环境中，杜荆素（Vitexin）可通过VDR/PBLD通路促进巨噬细胞向M1表型极化，从而增强抗癌活性。在腹腔感染模型中，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）能显著增加腹腔和外周血中的单核/巨噬细胞数量，并诱导巨噬细胞的促炎反应，表明其在预防细菌感染方面的潜力。

中性粒细胞

中性粒细胞是循环系统中最丰富的白细胞，作为先天免疫系统的效应细胞，在炎症和自身免疫性疾病的病理生理过程中起关键作用。除了传统的吞噬作用，中性粒细胞还通过释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）、分泌炎症介质和产生ROS参与抗感染防御和炎症反应。然而，中性粒细胞的过度活化会导致组织损伤和炎症性疾病的发生。

类黄酮通过调节中性粒细胞功能发挥抗炎作用。槲皮素通过靶向P2X7R/P38MAPK/NOX2信号通路抑制NETs形成。落新妇苷（Astilbin）通过调节嘌呤能P2Y6受体和IL-8/CXCR2通路抑制NETs形成。二氢杨梅素（Dihydromyricetin）通过HIF-1α/VEGFA通路阻断NETs形成。毛蕊异黄酮（Calycosin）通过作用于TLP4/NF-κB通路减少NETs形成和中性粒细胞介导的炎症。

类黄酮也能抑制ROS的产生。木犀草素通过抑制Raf1活性调节中性粒细胞ROS产生。不同类黄酮对细胞内和细胞外ROS的抑制效果不同，如花旗松素与乙醛酸的缩合物（DfTf）显著降低细胞外ROS水平，而对细胞内ROS无影响；柚皮苷（Naringin）则更有效地抑制细胞内ROS。

树突状细胞

树突状细胞（DCs）是关键的抗原呈递细胞，通过调节T细胞活化和分化来协调免疫反应，是连接先天免疫和适应性免疫的桥梁。类黄酮可通过调节DCs的免疫反应进一步影响T细胞，从而发挥免疫调节作用。

水飞蓟宾（Silibinin）可抑制脂多糖（LPS）刺激的成熟DCs上共刺激分子和主要组织相容性复合体（MHC）II类分子的上调，并抑制促炎细胞因子IL-12、IL-23和TNF-α的释放以及CD4⁺ T细胞增殖和Th1/Th17功能。芹菜素可抑制RelB表达和核转位，影响DCs成熟和抗原呈递，使T细胞反应从促炎性Th1/Th17表型转向调节性T细胞（Tregs）。高良姜素（Galangin）处理DCs可导致CD86和MHC II分子表达降低，程序性死亡配体1（PD-L1）表达和IL-10分泌增加，促进T辅助（Th）细胞分化为Tregs。相反，柚皮苷可通过KBP4/NR3C1/NRF2轴促进DCs的分化和成熟。

T细胞

T细胞是适应性免疫系统的关键免疫细胞。CD4⁺ T细胞（Th细胞）可分化为Th1、Th2、Th17、滤泡辅助性T细胞（Tfh）和Tregs。细胞毒性T淋巴细胞（CTLs，即CD8⁺ T细胞）负责清除受感染细胞和癌细胞。T细胞亚群和功能失调可能导致自身免疫性疾病和肿瘤免疫逃逸。

类黄酮可通过调节T细胞分化帮助恢复免疫稳态。根皮素（Phloretin）可通过AMPK信号通路抑制活化CD4⁺ T细胞的葡萄糖摄取和增殖，并调节Th17/Treg平衡。芹菜素可通过抑制STAT3/IL-17信号通路诱导CD8⁺ T细胞凋亡，并降低IL-6、IFN-γ和IL-17等炎症细胞因子水平。柚皮苷可通过调节IL-6和TNF等与T细胞反应相关的关键基因来治疗自身免疫性肝炎。

T细胞耗竭是癌症治疗中的一个重大挑战，其与免疫检查点分子PD-L1和吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的表达有关。杨梅素（Myricetin）可通过靶向JAK-STAT-IRF1信号通路降低IFN-γ诱导的肺癌细胞中PD-L1和IDO1的表达，帮助恢复T细胞增殖和效应功能。淫羊藿苷（Icariin）可直接诱导结直肠癌细胞铁死亡，同时促进CD8⁺ T细胞活化和IFN-γ分泌，从而增强程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）检查点抑制剂的疗效。黄芩苷可通过改变肠道微生物群组成来改善抗PD-1疗法耐药性中的CD8⁺ T细胞/Treg比率。此外，黄芩苷还可通过促进CD274在自溶酶体中的降解（通过增加CD274与LC3的相互作用）来调节T细胞自噬，显示出作为CD274抑制剂的潜力。

B细胞

B细胞是适应性免疫系统的另一关键组成部分，产生抗体对抗感染，但其功能紊乱可能导致自身免疫性疾病和过敏。

类黄酮可调节B细胞的平衡和功能。黄芩苷可通过调节不同B细胞类型的比率（降低B220⁺淋巴细胞比率，增加记忆B细胞比率）和抑制TGF-β1信号通路，来降低促炎细胞因子（如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-17A、TNF-α）和趋化因子的水平。芒柄花素（Formononetin）可通过下调JAK/STAT和PI3K/Akt通路来抑制B细胞产生IgE和肥大细胞活化。

此外，类黄酮还能调节肥大细胞、嗜酸性粒细胞等其他免疫细胞，从而缓解过敏反应和自身免疫性疾病。类黄酮通过调节多种信号通路，对不同免疫细胞产生广泛影响。其抗氧化作用能直接清除巨噬细胞和中性粒细胞中的ROS，或刺激机体内在抗氧化反应以缓解炎症。值得注意的是，在炎症期间，类黄酮能触发巨噬细胞、树突状细胞和T细胞等从促炎状态向抗炎状态转变；而在肿瘤存在时，类黄酮则可能诱导免疫细胞向促炎方向转化。

类黄酮在炎症性疾病中的治疗应用

炎症性肠病中的抗炎作用

IBD是一种与免疫系统功能障碍密切相关的慢性肠道疾病。类黄酮作为一种相对无害的药物，可能有助于治疗IBD。队列研究发现，高摄入花青素和槲皮素与较低的溃疡性结肠炎（UC）风险相关。在中重度UC患者中，富含花青素的提取物治疗可降低钙卫蛋白水平，表明有治疗益处。

在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，葛根素可直接抑制巨噬细胞M1极化，木犀草素和芒柄花素可调节巨噬细胞M1/M2平衡。EGCG可抑制Th1细胞极化，金丝桃苷（Hyperoside）可调节Th17/Treg平衡，橙皮苷有助于重新平衡Th1/Th2和Th17/Treg，汉黄芩素（Wogonin）可通过激活AhR通路阻止ILC3转化为ILC1。

类黄酮还通过与肠道微生物群的双向相互作用来调节免疫系统。类黄酮代谢物具有肠道微生物群依赖性特征，如大豆异黄酮代谢物雌马酚（equol）的形成完全依赖于肠道微生物群的存在和组成。同时，类黄酮也影响肠道微生物群的组成，这不仅直接影响IBD相关肠道微生物群的丰度，还有助于微生物群产生短链脂肪酸（SCFAs），后者是T淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的调节剂，有助于肠道稳态。花旗松素（Taxifolin）可改变肠道微生物群组成，导致SCFAs产量增加，从而抑制结肠组织中TNF-α、IL-1β和IL-6的产生。

类黄酮在预防UC向结直肠癌进展中也可能发挥作用。光甘草定（Glabridin）可抑制STAT3磷酸化，调节MMP1/3活性，减轻炎症，减少细胞外基质降解和上皮-间质转化的发生。新橙皮苷（Neohesperidin, NHP）可抑制巨噬细胞向靶组织迁移，并降低TNF-α、IL-1β、IL-6和COX-2在mRNA和蛋白水平上的表达，其效果超过相同浓度的美沙拉嗪。杜荆素可减少癌旁健康组织中的M1表型巨噬细胞数量，增强肿瘤组织内的M1巨噬细胞极化，并阻止UC向结直肠癌的进展。

类风湿关节炎中的抗炎作用

RA是一种导致滑膜持续炎症和关节损伤的慢性炎症性疾病。尽管传统药物、DMARDs和生物制剂的使用改善了治疗效果，但许多患者对现有疗法反应不足或出现副作用。

流行病学和临床研究证据表明，膳食类黄酮可能在RA治疗中发挥重要作用。美国国家健康和营养检查调查（NHANES）的一项研究表明，美国 flavonoid 摄入量高的成年人患RA的风险可能降低。此外，特定的类黄酮化合物或富含类黄酮的提取物（如水飞蓟素和姜黄素）可缓解活动性RA患者的病情并减少炎症标志物，其效果优于DMARDs。

类黄酮可通过调节滑膜微环境中的免疫失调来辅助治疗RA。槲皮素可诱导活性中性粒细胞凋亡，并通过干扰自噬阻碍NETs形成。芦丁（Rutin）可阻止中性粒细胞向关节迁移，并抑制局部TNF-α合成。柚皮苷可通过调节线粒体分裂抑制CD4⁺ T淋巴细胞在滑膜中的迁移和极化。在山奈酚（Kaempferol）处理的胶原诱导性关节炎（CIA）模型中，致病性CD4⁺效应记忆T细胞数量减少，而初始T细胞和Tregs增加。小檗碱（Berberine）和芦丁可增强Treg活性。苦参酮（Kurarinone）可通过直接激活抗氧化Nrf2/KEAP-1通路抑制促炎性Th1和Th17细胞的分化。桑色素（Morin）可通过抑制Th17分化和PPARγ激活后的脂肪酸合成来缓解RA。橙皮苷可通过抑制Th17活化，以及降低血清TNF-α、IL-6和IL-17A水平来改善关节病理和临床评分。在佐剂性关节炎（AIA）大鼠模型中，花青素（Cyanidin）可通过ROCK2信号重新建立Th17/Treg平衡并抑制Tfh细胞分化。

巨噬细胞在协调RA滑膜炎和关节降解中也起重要作用。橙皮苷可通过减少COX-2表达来抑制巨噬细胞向组织浸润。金合欢素（Acacetin）可特异性结合HSP90的ATP结构域，导致HSP90与COX-2分离，从而使COX-2被泛素化降解。间充质干细胞外泌体递送的淫羊藿苷可将滑膜组织中的促炎M1巨噬细胞转化为抗炎M2巨噬细胞，同时抑制糖酵解。

类黄酮还能阻止触发RA炎症级联的不同免疫细胞群之间的异常串扰。花青素可抑制IL-17A介导的损伤，从而阻止这种细胞间炎症传递。

难治性RA是指RA患者对DMARDs治疗无反应。淋巴细胞中药物外排泵P-糖蛋白（P-gp）的过表达被认为是DMARDs耐药的机制之一。川陈皮素（Nobiletin）作为一种P-gp抑制剂，当通过纳米递送系统共同给药时，可抑制AIA大鼠模型中淋巴细胞P-gp的过表达。

类黄酮化合物还对关节整体结构的完整性产生有益影响。例如，它们可通过MAPK信号通路促进软骨细胞分化，抑制滑膜自噬和成纤维样滑膜细胞活化。

代谢性疾病中的抗炎作用

代谢性疾病，如肥胖、2型糖尿病（T2DM）和动脉粥样硬化，是由一种称为“代谢性炎症”的持续性低度炎症状态引起的。代谢应激激活代谢器官（如脂肪组织、肝脏、胰腺和血管）中的免疫细胞（如巨噬细胞和中性粒细胞）。这些活化的免疫细胞产生细胞因子，促成细胞损伤并促进胰岛素抵抗。

对坚持地中海饮食12周的T2DM患者血浆样本分析显示，柚皮苷、橙皮素（Hesperetin）和橙皮苷的血浆浓度升高，导致T2DM患者炎症和氧化应激减少。

肥胖和脂肪肝中的抗炎作用

脂肪组织是代谢性炎症疾病的主要炎症部位。巨噬细胞浸润和促炎（M1）极化是肥胖的标志性特征。类黄酮可通过调节巨噬细胞极化来减轻炎症。在肥胖小鼠中，膳食补充山奈酚可减少肠道炎症和免疫细胞向肠道流入，从而减轻全身代谢问题。纳米颗粒递送系统递送的芹菜素可促进脂肪组织向M2表型转变。7,8-二羟基黄酮（7, 8-Dihydroxyflavone）和黄芩苷可通过阻断巨噬细胞中的NF-κB和JNK等关键炎症信号通路来减少超重个体的胰岛素抵抗。

当代谢炎症扩展到肝脏时，可能导致非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。川陈皮素可通过增强自噬调节M1/M2巨噬细胞极化，并抑制NLRP3炎症体，从而抑制肝脏脂质积累并延缓NAFLD进展。金丝桃苷同样以Nr4A1依赖性方式促进M2巨噬细胞极化。研究发现绿茶提取物Theaphenon E（TE）可通过减少脂质积累和维持较高的CD4⁺ T细胞计数来保护肝脏。

糖尿病血管并发症中的抗炎作用

类黄酮有助于预防可能损害胰腺β细胞的炎症。研究发现，富含类黄酮的饮食（混合可可粉和角豆粉）可通过阻止巨噬细胞浸润胰岛和抑制NF-κB介导的炎症来保护糖尿病大鼠的β细胞质量。

类黄酮可通过调节受累组织中免疫细胞介导的免疫反应来缓解糖尿病并发症。山奈酚可通过靶向视网膜小胶质细胞（中枢神经系统的常驻巨噬细胞）来减轻糖尿病视网膜病变。金丝桃苷可通过调节T细胞平衡向抗炎性Th2和Treg群体以及促进巨噬细胞从M1向M2表型极化来帮助治疗糖尿病肾病。豆蔻明（Cardamonin）可通过阻止M1巨噬细胞浸润心肌细胞并改变其形态来抑制糖尿病心肌病，同时可激活KEAP1释放转录因子NRF2，从而激活强大的保护程序，通过削弱炎症和自由基来保护心肌细胞免受损伤。

心血管疾病中的抗炎作用

炎症反应是心血管疾病发生和发展的关键驱动因素。免疫细胞通过诱导内皮功能障碍、血管重塑、心肌细胞损伤和纤维化改变促进病理性心血管重塑。此外，免疫衰老已成为动脉粥样硬化和高血压发病机制的重要贡献者。

类黄酮在心血管炎症状况中发挥多重保护作用。在血管内皮中，类黄酮促进内皮细胞存活和功能。对于心肌细胞，它们调节自噬并减轻心力衰竭条件下的细胞肿胀和纤维化。在血管平滑肌细胞内，类黄酮抑制其增殖、迁移和炎症活化。此外，通过调节肠道微生物群，类黄酮增强肠道屏障完整性，从而减轻微生物群驱动的心血管病理。除了抑制一般炎症介质外，类黄酮还能特异性靶向疾病相关的炎症标志物。

动脉粥样硬化是一种可能导致中风和心肌梗死的炎症性动脉疾病。类黄酮不仅能抑制细胞因子，还能调节巨噬细胞代谢重编程，从而阻止导致动脉粥样硬化斑块形成的脂质负载“泡沫细胞”的形成。汉黄芩素可激活PPARα-KLF11-YAP1转录复合物，将巨噬细胞能量代谢从促炎性糖酵解转向保护性脂肪酸氧化，从而抑制泡沫细胞形成并减轻斑块炎症。槲皮素可通过阻断KEAP1/NRF2相互作用来限制巨噬细胞焦亡。山楂叶类黄酮可抑制巨噬细胞中的sPLA2-IIA。BCA（Biochanin A）促进巨噬细胞胆固醇流出，而山奈酚抑制巨噬细胞炎症反应。升高的血糖水平促使中性粒细胞释放NETs，导致血管损伤。异戊烯基查尔酮（Prenylchalcones）可抑制此过程。

高血压也与免疫激活和慢性炎症密切相关。类黄酮不仅可降低患高血压的风险，还能预防高血压相关的靶器官损伤并改善长期临床结局。下丘脑室旁核（PVN）在中枢血压调节中起关键作用。葛根素和花青素可通过抑制PVN中的NLRP3炎症体激活和ROS产生来减弱盐诱导的高血压前期大鼠的血压升高。木犀草素可通过抑制下丘脑PVN内的NF-κB介导的炎症信号和PI3K/Akt通路来改善高血压。

神经炎症和神经退行性疾病中的抗炎作用

神经炎症的特征是中枢神经系统（CNS）中的免疫细胞（主要是