牛膝多糖通过减少中性粒细胞的胞外陷阱并抑制NLRP3/ASC/caspase-1通路来减轻缺氧性肾损伤：一项初步研究

《Frontiers in Pharmacology》：Achyranthes bidentata polysaccharides attenuate hypoxic renal injury by reducing neutrophil extracellular traps and suppressing the NLRP3/ASC/caspase-1 pathway: a preliminary study

本研究通过建立低氧性肾损伤模型，探讨Achyranthes bidentata多糖（ABPS）的肾脏保护机制。结果表明，高剂量ABPS显著降低细胞游离DNA（cf-DNA）、髓过氧化物酶-DNA（MPO-DNA）和 citizenship-H3水平，抑制NLRP3炎症小体通路，减少IL-1β、IL-18和TNF-α等炎症因子，同时降低丙二醛（MDA）并增强超氧化物歧化酶（SOD）活性，改善肾功能指标BUN、Scr等，其效果与DNase I相当但低毒。组织学分析显示ABPS有效缓解肾小管坏死和基底膜损伤。

　　本研究探讨了中药 Achyranthes bidentata（牛膝）多糖（ABPSs）在缓解缺氧性肾损伤（HRI）中的作用及其潜在机制。缺氧性肾损伤是急性肾损伤（AKI）的重要病理类型之一，尤其在心脏手术、脓毒症或肾毒性药物暴露等临床情境中具有较高的发生率。据全球统计，每年约有2130人每百万人口因AKI住院，其中医院内死亡率高达23.9%，而30%的幸存者会发展为慢性肾病，显著增加了心血管疾病风险和医疗负担。因此，探索有效的治疗策略对于改善患者预后至关重要。

研究通过建立缺氧性肾损伤大鼠模型，系统评估了ABPSs对肾功能及组织损伤的保护作用。实验采用低剂量（ABPL）和高剂量（ABPH）ABPSs进行干预，同时设置DNase I正对照组和NLRP3激动剂（nigericin sodium salt, NSS）组，以探讨其作用机制。实验结果表明，ABPSs能够显著降低血清中与中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）相关的指标，如细胞外DNA（cf-DNA）、髓过氧化物酶-DNA（MPO-DNA）、中性粒细胞弹性蛋白酶-DNA（NE-DNA）和瓜氨酸化组蛋白H3（cit-H3），其效果与DNase I相当。这表明ABPSs可能通过降解NETs发挥其保护作用。

此外，ABPSs显著抑制了NLRP3炎症小体的激活，降低了相关蛋白如NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和半胱天冬酶-1（caspase-1）的表达，同时减少了促炎细胞因子如IL-1β和IL-18的释放。这表明ABPSs在调节炎症反应方面具有重要作用。同时，研究还发现ABPSs能够有效减轻氧化应激，通过降低丙二醛（MDA）水平、增强超氧化物歧化酶（SOD）活性以及减少活性氧（ROS）的生成，从而保护肾脏免受缺氧引起的氧化损伤。高剂量ABPSs的治疗效果尤为显著，使得血清中的BUN、Scr、NGAL、KIM-1和CysC等肾功能指标接近正常水平，显示出其在恢复肾功能方面的潜力。

在组织学分析方面，通过苏木精-伊红（H&E）和过碘酸-希夫（PAS）染色以及定量评分分析，发现缺氧组大鼠肾组织存在严重的管状坏死和肾小球损伤，而ABPSs干预显著减轻了这些病理变化，其中高剂量ABPSs的保护作用更为明显。这表明ABPSs不仅在分子层面发挥作用，还在组织结构层面有效减轻了缺氧性肾损伤。

研究还探讨了ABPSs对NLRP3炎症小体通路的影响。在缺氧模型中，NLRP3、ASC和caspase-1的蛋白表达显著升高，而ABPH干预后这些表达水平明显下降。这表明ABPSs可能通过抑制NLRP3炎症小体的激活，进而减少炎症反应和氧化应激，发挥其肾保护作用。此外，研究发现ABPH对促炎细胞因子IL-1β、IL-18和TNF-α的抑制效果显著，进一步支持其在减轻炎症反应方面的有效性。

ABPSs的肾保护作用可能与其多靶点机制有关。除了抑制NETs形成和NLRP3通路外，其还通过调节氧化应激和炎症反应，改善肾功能。此外，ABPSs作为天然药物，具有较低的毒性和良好的生物相容性，显示出其在临床应用中的潜力。然而，研究也指出了一些局限性，例如未能明确ABPSs是通过促进现有NETs的降解还是抑制其形成来发挥保护作用，以及缺乏对PAD4表达和酶活性的直接评估。未来的研究应进一步利用基因敲除或药物抑制实验来验证这些分子靶点。

综上所述，ABPSs通过降解NETs、抑制NLRP3炎症小体激活和调节氧化应激，显著减轻了缺氧性肾损伤。该研究为ABPSs作为多靶点、低毒性肾保护药物提供了新的视角，并为相关疾病的治疗策略提供了理论依据。尽管研究结果具有重要的临床意义，但仍需进一步的药代动力学和安全性研究，以推动其在临床中的应用。