GABABR受体的强烈抑制会减弱GLP-1RA对心脏节律的调节作用，并降低心肌梗死后心律失常的发生率

《Frontiers in Pharmacology》：Agonizing GABABR suppresses GLP-1RA’s chronotropic effect and reduces post-myocardial infarction arrhythmogenesis

心肌梗死模型中GLP-1RA的心动过速效应及抗心律失常作用与GABA_B受体介导的钾通道调节密切相关，基因敲除证实GABA_B受体在协同GLP-1RA改善心脏功能中起关键作用。

　　### 心脏保护机制的新发现：GLP-1受体与GABA_B受体的相互作用

近年来，GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）因其在治疗2型糖尿病和肥胖方面的显著效果而受到广泛关注。除了改善血糖代谢和体重控制外，这些药物还显示出对心脏功能的积极影响，包括增强心肌收缩力、改善心肌代谢以及减少缺血导致的心肌损伤。然而，尽管其心脏保护作用已被广泛报道，GLP-1RAs对心脏节律的具体机制仍存在争议。特别是，GLP-1RAs被发现能够增加心率（HR），这一效应可能在某些情况下被视为安全隐患，因为心率升高与心血管不良事件的发生密切相关。因此，理解GLP-1RAs如何影响心脏节律，尤其是其对心律失常的调控机制，对于优化其在心脏疾病中的应用具有重要意义。

在本研究中，科学家们探讨了GABA_B受体（GABA_BR）在GLP-1RA心脏节律调节中的作用。GABA_B受体是一种经典的G蛋白偶联受体，主要通过调节钾离子通道和钙离子通道的活动，实现对神经元的慢而持久的抑制作用。尽管GABA_B受体通常与中枢神经系统相关，但近年来的研究表明，它在心脏组织中也有较高的表达，尤其是在心肌细胞中。GABA_B受体的激活能够促进内向整流钾通道（GIRK）的电流，从而加速心肌细胞的复极过程，稳定细胞膜电位，防止心律失常的发生。基于这一背景，研究团队提出了一个假设：GLP-1RAs可能通过与GABA_B受体的相互作用，影响心脏的节律调节，从而在心肌梗死（MI）后发挥抗心律失常作用。

为了验证这一假设，研究人员采用了多种实验方法。首先，他们使用了心肌梗死模型，通过结扎左前降支冠状动脉来模拟MI的病理过程。随后，通过AAV9-cTnT-Cre病毒载体，实现了心肌细胞特异性GABA_BR敲除（Gabbr1^cKO），以观察GABA_BR在心脏功能调节中的作用。此外，为了排除自主神经系统的影响，研究团队还进行了化学去交感神经处理和手术去交感神经操作。他们通过体外电生理实验、膜片钳记录以及免疫荧光和蛋白印迹等技术，进一步揭示了GLP-1RA与GABA_BR之间的潜在相互作用。

研究结果显示，GLP-1RA在心肌梗死后能够独立于交感神经输入，调节心率。这一发现挑战了以往认为GLP-1RA的正性变时作用主要依赖于交感神经系统调控的观点。进一步的实验表明，GABA_BR的激活可以减弱GLP-1RA诱导的心率加快，而GABA_BR的缺失则会加剧这一效应。这意味着，GABA_BR可能在GLP-1RA的心率调节中起到了一定的拮抗作用。同时，研究团队发现，GABA_BR的激活在GLP-1RA的作用下能够增强心脏对心律失常的抵抗能力。这表明，GLP-1RA与GABA_BR之间的相互作用可能在心脏电生理调控中发挥了关键作用。

在电生理实验中，研究人员通过膜片钳技术观察到，GABA_BR的激活能够诱导内向整流钾电流（GIRK），从而加速心肌细胞的复极过程。然而，当GLP-1RA（如Semaglutide）被引入后，这种由GABA_BR诱导的电流被显著抑制，且抑制程度与药物浓度呈剂量依赖关系。这一结果支持了GLP-1RA通过干扰GABA_BR介导的电流活动，从而影响心脏节律的可能机制。此外，通过单细胞RNA测序数据的分析，研究人员发现GLP-1R和GABA_BR在心肌细胞中存在共表达现象，进一步提示两者可能在心脏电生理调节中形成一种协同作用。

为了进一步验证这一机制，研究团队还对心脏功能进行了系统评估。通过超声心动图，他们发现，在心肌梗死后，GLP-1RA能够显著改善心脏收缩功能，提高左心室射血分数（LVEF）和缩短左心室舒张末期容积（LVEDV）。然而，当GABA_BR被敲除后，这种改善效应被完全抵消，表明GABA_BR在GLP-1RA的心脏保护作用中起着至关重要的作用。同时，研究团队还评估了心肌梗死后的心律失常发生率，发现GLP-1RA与GABA_BR的协同激活能够显著降低心律失常的诱导率和持续时间，而GABA_BR的缺失则会削弱这一效果。这些结果不仅支持了GABA_BR在GLP-1RA抗心律失常作用中的关键地位，也揭示了两者之间可能存在一种新的信号通路。

此外，研究团队还探讨了GLP-1RA与GABA_BR在心脏纤维化方面的潜在影响。通过Masson染色和HE染色，他们发现，无论是单独使用GLP-1RA还是与GABA_BR共同激活，都不会显著影响心肌梗死后的心脏纤维化进程。Western blot分析进一步表明，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和转化生长因子-β（TGF-β）的表达水平在不同处理组之间没有显著差异，说明GLP-1RA和GABA_BR的激活对急性纤维化的发生没有直接促进或抑制作用。这一发现表明，GLP-1RA与GABA_BR的相互作用可能主要集中在心脏电生理调节而非纤维化过程。

综上所述，本研究揭示了GLP-1RA与GABA_BR在心脏节律调节和抗心律失常作用中的复杂关系。GLP-1RA的正性变时效应可能部分依赖于心肌细胞中GABA_BR的表达，而GABA_BR的激活则可能抑制这种效应，从而在心肌梗死后发挥一定的抗心律失常作用。这一发现不仅为理解GLP-1RA在心脏疾病中的作用机制提供了新的视角，也为未来开发更安全、更有效的GLP-1RA治疗策略奠定了基础。同时，研究还指出，GLP-1RA对心率的影响在急性期和恢复期均保持一致，表明其作用机制可能与自主神经系统的调控无关，而是通过心肌细胞内的直接信号传导实现。这一结论对临床应用具有重要指导意义，特别是在需要同时控制心率和心律失常的急性心肌梗死治疗中，可能需要考虑GABA_BR的调控作用。

然而，研究也指出了一些局限性。例如，GLP-1R在人类和小鼠中的表达模式存在差异，这可能会影响其在不同物种中的作用机制。此外，本研究主要关注了心肌细胞中的GLP-1R表达，但未充分探讨血管中GLP-1R的表达是否对心脏节律和心律失常的调控具有重要影响。因此，未来的研究需要进一步验证GLP-1R在不同组织中的表达情况，并探讨其在更广泛的生理和病理条件下的作用机制。同时，由于Baclofen的半衰期较短（约3小时），其在实验中可能主要发挥中枢作用，这可能会影响实验结果的解读。因此，未来的研究还需考虑药物的给药方式和时间对实验结果的影响。

总之，本研究通过系统的实验设计和多种技术手段，揭示了GLP-1RA与GABA_BR在心脏节律调节和抗心律失常作用中的潜在相互作用。这一发现不仅拓展了我们对GLP-1RA心脏保护机制的理解，也为未来的临床研究和药物开发提供了新的思路。随着对这一机制的深入探索，科学家们有望进一步揭示GLP-1RA在心脏疾病中的复杂作用，并开发出更精准的治疗策略，以最大限度地发挥其心脏保护潜力，同时减少可能的副作用。