综述：线粒体自噬作为运动性疲劳的治疗靶点：天然化合物的调节作用与机制见解

《Frontiers in Physiology》：Mitophagy as a therapeutic target for exercise-induced fatigue: modulation by natural compounds and mechanistic insights

本综述系统阐述线粒体自噬（mitophagy）通过PINK1/Parkin、BNIP3/Nix、FUNDC1和AMPK等通路清除受损线粒体、维持能量稳态的核心机制，重点分析萝卜硫素、红景天、人参等天然化合物如何精准调控这些通路以缓解运动性疲劳。文章创新性提出不同模型中存在"线粒体自噬阈值"概念，为开发靶向线粒体质量控制的抗疲劳制剂提供了新策略。

　　

运动性疲劳的病理生理特征

运动性疲劳被定义为无法维持特定强度体力活动的生理状态，是机体过度运动后的预警信号而非病理状况。其机制主要涉及三类：活动所需底物耗竭、乳酸等代谢副产物积累，以及自由基引发的氧化应激。乳酸过量积累会抑制果糖-1,6-二磷酸醛缩酶，阻碍ATP合成；而运动过程中过量产生的自由基会损伤蛋白质和DNA，损害细胞器，降低细胞膜流动性，破坏三羧酸循环。对运动员而言，疲劳是限制竞技表现的核心因素，可能导致肌肉损伤、代谢紊乱和器官功能障碍。当前抗疲劳产品多通过补充ATP前体、中和自由基或刺激中枢神经系统来缓解症状，但无法从根本上解决线粒体氧化磷酸化效率低下等核心问题。

线粒体自噬：细胞稳态与疾病的核心机制

线粒体自噬作为选择性自噬形式，负责清除受损线粒体，是维持细胞能量稳态和活力的关键。该过程是线粒体质量控制系统的重要组成部分，该系统还包括线粒体生物发生、融合和裂变。研究表明，线粒体自噬与多种疾病密切相关，在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）、心血管疾病（如高血压、动脉粥样硬化）、骨骼疾病（如骨质疏松症）和癌症发展中发挥重要作用。通过复杂的自噬机制，细胞能够识别并清除这些功能失常的细胞器，维持能量生产效率和细胞活力。

运动疲劳调控中的关键线粒体自噬通路

PINK1/Parkin通路在运动情境中具有双重作用。高强度运动通过抑制PINK1的蛋白酶体降解导致其积累，进而招募E3泛素连接酶Parkin启动线粒体自噬。天然化合物如萝卜硫素、红景天口服液、人参复方和黄芪生脉饮均显示可通过抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬来缓解运动性疲劳。然而在化疗诱导疲劳模型中，灰树花多糖则通过上调被抑制的PINK1/Parkin表达来恢复自噬稳态，这种看似矛盾的现象凸显了不同应激条件下线粒体自噬的特异性。

BNIP3/Nix作为运动应激中的双向调节因子，在禁食耐力训练、低氧运动和高强度间歇训练等生理性低氧刺激下可被上调表达，促进线粒体自噬。而在酒精性肝损伤等病理背景下，耐力训练可通过改善肝脏氧供应系统降低氧化应激，从而减少对Bnip3/Nix通路的过度需求。中药益肺散结丸则能抑制肿瘤衰竭小鼠模型中BNIP3通路介导的骨骼肌线粒体自噬。

FUNDC1作为低氧感应受体，通过去磷酸化并与LC3结合启动线粒体自噬。电脉冲刺激可诱导FUNDC1介导的线粒体自噬，而胡芦巴籽提取物则通过抑制FUNDC1/LC3B通路（独立于PINK1/PARKIN信号）增强大鼠运动表现。

AMPK作为细胞能量传感器，在运动过量、低氧、氧化应激和缺血条件下被激活。研究表明姜黄素和红景天能增加AMPK表达，激活线粒体自噬并增强骨骼肌线粒体质量控制。比较不同运动模式发现，中等强度持续训练比高强度间歇训练更能有效增强线粒体自噬，恢复线粒体功能并维持骨骼肌线粒体含量。

其他运动疲劳中的线粒体自噬介质包括FKBP8、Beclin-1等。研究显示 exhaustive运动显著增加LC3II和FKBP8蛋白表达；黄芪多糖通过提高抗氧化酶活性改善线粒体功能障碍；洋槐提取物中的槲皮素可提升线粒体自噬，促进线粒体生物发生。

结论与展望

本综述论证了线粒体自噬在运动性疲劳中的核心地位，以及天然化合物调控该过程的潜力。未来研究需采用多学科方法整合细胞、分子和系统视角，通过基因编辑技术和精准干预策略，阐明不同运动模式和天然化合物的直接分子靶点，推动靶向线粒体自噬的抗疲劳干预措施向临床转化。