墨西哥西部宫颈癌患者的微生物群与免疫系统失调：将肠道菌群失调和自然杀伤细胞功能衰竭作为有前景的生物标志物

《Frontiers in Immunology》：Microbiota–immune dysregulation in cervical cancer patients from Western Mexico: linking gut dysbiosis and NK cell exhaustion as promising biomarkers

肠道菌群失调与自然杀伤（NK）细胞耗竭在宫颈癌（CC）中的关联及预测模型研究。发现CC患者及放疗化疗后患者肠道菌群多样性显著降低，促炎菌（如Escherichia-Shigella、Prevotella）富集，产短链脂肪酸菌（Ruminococcus、Christensenellaceae）减少，并与NK细胞表达PD-1、LAG-3等抑制性检查点分子相关。机器学习模型显示Escherichia/Ruminococcus比值和PD-1+CD56bright NK细胞为CC预测标志物，且与生存率降低显著相关。本研究首次在墨西哥人群验证了菌群-免疫轴在CC中的重要性，为联合菌群干预和免疫治疗提供依据。

　　在医学研究领域，肠道微生物群的改变与多种疾病的发生和发展密切相关，其中癌症尤为显著。最近的研究揭示了肠道微生物群可能影响免疫治疗的效果，这一发现为理解癌症与宿主免疫系统之间的复杂关系提供了新的视角。本研究聚焦于墨西哥宫颈癌（CC）患者，首次探讨了肠道微生物群失衡与自然杀伤细胞（NK细胞）耗竭之间的关联。这一研究不仅扩展了我们对宫颈癌病理机制的理解，也为开发新的辅助治疗策略提供了理论依据。

### 肠道微生物群与免疫系统的相互作用

宫颈癌是全球女性中重要的癌症类型，尤其在低收入和中等收入国家，其发病率和死亡率均较高。尽管在治疗方面取得了进展，包括放化疗（RCT）和免疫检查点阻断（ICB）等，但晚期宫颈癌患者的生存率仍不理想。因此，探索宿主-微生物-免疫系统之间的相互作用，对于提高治疗效果具有重要意义。

肠道微生物群作为全身免疫调节的重要因素，其组成和功能变化可以影响免疫系统的多种反应，包括免疫细胞的激活和抑制。NK细胞是抗肿瘤免疫的重要组成部分，它们在早期识别和消灭恶性细胞方面发挥着关键作用。然而，在某些癌症环境中，NK细胞可能会表现出耗竭的特征，表现为抑制性分子的高表达，如PD-1、LAG-3、TIM-3、TIGIT、BTLA和NKG2A，从而导致其细胞毒性活动的减弱。

### 研究设计与方法

本研究采用横断面设计，纳入了77名女性参与者，包括49名新诊断的宫颈癌患者和28名年龄匹配的健康供体（HD）。通过对粪便样本进行16S rRNA测序，评估肠道微生物群的组成和多样性；同时，通过多参数流式细胞术分析外周NK细胞的免疫检查点表达情况。研究还进一步将患者分为两组：一组为治疗前的宫颈癌患者，另一组为完成标准放化疗的患者。通过开发“微生物失衡评分”和“NK细胞耗竭评分”，研究者评估了这些评分之间的相关性，并利用机器学习方法确定了关键的预测指标。

研究结果表明，宫颈癌患者在肠道微生物群的多样性方面显著低于健康供体，表现为α多样性下降，同时一些促炎性菌群如*Prevotella*和*Escherichia-Shigella*的丰度增加，而短链脂肪酸（SCFA）生成菌如*Ruminococcus*和*Christensenellaceae*则减少。此外，放化疗进一步加剧了这些微生物失衡，增加了*Phascolarctobacterium*等促炎菌的丰度，同时减少了SCFA生成菌的丰度。

在NK细胞方面，治疗前和治疗后的患者均表现出较高的抑制性分子表达，尤其是PD-1、LAG-3和TIM-3。这些分子的表达不仅在单个NK细胞亚群中显著升高，还在多个抑制性分子的共表达中出现显著变化。研究者还开发了“全球NK细胞耗竭评分”，该评分通过整合多个抑制性受体的表达情况，提供了对NK细胞耗竭状态的综合评估。

### 微生物失衡与NK细胞耗竭的相关性

通过Spearman相关性分析，研究者发现微生物失衡评分与NK细胞耗竭评分之间存在显著的正相关性。这一发现表明，肠道微生物群的失衡可能与NK细胞的功能障碍有关，进而影响抗肿瘤免疫反应。机器学习分析进一步确认了*Escherichia/Ruminococcus*比值和PD-1+CD56bright NK细胞作为宫颈癌的预测指标，显示出这些微生物和免疫指标在疾病诊断和预后评估中的潜力。

### 微生物失衡对患者生存的影响

研究还评估了微生物失衡和NK细胞耗竭标志物对患者生存率的影响。通过独立的死亡预测模型，研究者发现这些指标与患者的生存率显著相关。特别是，TIGIT+TIM-3+CD56bright NK细胞的高表达和*Proteobacteria/Firmicutes*比值的升高均与较低的生存率相关。这些结果强调了微生物失衡和NK细胞耗竭在宫颈癌患者生存中的重要性。

### 临床意义与未来研究方向

本研究首次在墨西哥人群中揭示了肠道微生物群失衡与NK细胞耗竭之间的关联，为宫颈癌的发病机制提供了新的视角。研究结果表明，肠道微生物群的失衡可能通过多种机制影响宿主的抗肿瘤免疫反应，包括促进慢性炎症、干扰免疫细胞功能和影响治疗效果。因此，针对肠道微生物群的干预措施，如益生菌、益生元或特定饮食，可能成为提高宫颈癌治疗效果的潜在策略。

然而，本研究也存在一定的局限性，包括样本量较小和采用横断面设计，这限制了对时间动态变化和因果关系的评估。此外，研究未包括阴道或肿瘤微环境中的微生物群分析，这可能影响对微生物失衡与免疫系统相互作用的全面理解。未来的研究应考虑纳入这些额外的微生物群，并结合肿瘤微环境的免疫特征，以进一步明确这些关系。同时，需要进行更大规模的纵向研究，以验证微生物失衡和NK细胞耗竭作为预测标志物的稳定性，并探索其在宫颈癌患者中的实际应用价值。

综上所述，本研究揭示了肠道微生物群失衡与NK细胞耗竭之间的联系，为宫颈癌的治疗策略提供了新的思路。通过整合微生物群分析和免疫表型研究，研究者为理解宫颈癌的发病机制和开发新的辅助治疗手段奠定了基础。未来的研究应进一步探索这些微生物和免疫标志物的临床应用潜力，并通过更深入的机制研究，为精准医学提供支持。