运动与接受实体瘤免疫治疗的患者的临床结果之间的关联

《Frontiers in Immunology》：Association between exercise and clinical outcomes in patients treated with immunotherapy for solid tumors

免疫检查点抑制剂联合运动对晚期实体瘤疗效的影响：一项回顾性研究纳入258例患者，发现运动组临床受益率（58%）和1年生存率（67%）优于非运动组（51%、58%），尤其在肿瘤突变负荷（TMB）≥10 mt/Mb患者中生存率差异更显著（83% vs. 56%）。机制可能与免疫微环境激活相关，但结果未达统计显著性。建议开展前瞻性研究验证运动与ICI协同效应。

　　这项研究探讨了运动对接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的晚期实体瘤患者临床结果的影响。随着免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的广泛应用，其在控制晚期癌症方面的潜力已被充分认可。然而，尽管取得了显著进展，整体的治疗反应率仍相对较低，这促使研究者寻找能够预测治疗效果的可调节宿主因素。在这一背景下，运动作为一种潜在的可调节因素，其对免疫治疗效果的影响尚未得到充分研究。

研究表明，运动与临床结果之间可能存在一定的关联。在本研究中，共有258名晚期实体瘤患者接受了ICI治疗，其中一部分患者在治疗前的一年内有规律地进行运动。结果显示，运动组患者的临床获益率（58%）略高于非运动组（51%），尽管这一差异并未达到统计学意义。此外，在一年的总体生存率方面，运动组为67%，而非运动组为58%；而在两年的总体生存率方面，运动组为38%，而非运动组为33%。这些数据表明，虽然运动对患者的生存率可能有一定的积极影响，但需要更多的研究来验证这一假设。

研究进一步分析了肿瘤突变负荷（TMB）与运动之间的关系。TMB是预测免疫检查点抑制剂治疗反应的一个重要指标。在本研究中，TMB较高的患者（≥10 mt/mb）在运动组中表现出更高的临床获益率（73%）和总体生存率（83%），而非运动组则分别为55%和56%。这一发现提示，运动可能对高TMB的肿瘤患者具有更大的潜在益处。然而，TMB与运动之间的交互作用并未达到统计学显著性，这可能意味着需要更大的样本量或更精确的测量方法来进一步确认这一假设。

在方法学方面，研究采用了回顾性分析，收集了258名患者的数据，其中包括患者的运动习惯和肿瘤突变负荷等信息。运动评估使用了经过验证的问卷，即Godin Leisure Time Exercise Questionnaire（GLTEQ），该问卷通过询问患者每周进行的轻度、中度和剧烈运动的频率和持续时间来评估运动情况。根据问卷结果，运动被定义为每周至少进行一定时间的中度或剧烈运动，而非运动则指没有进行此类运动。这种评估方式虽然简便，但也存在一定的局限性，例如依赖于患者的自我报告，可能会引入偏倚。

此外，研究中使用了Kaplan-Meier方法和Cox比例风险模型来分析总体生存率。这些统计方法能够有效评估不同组别之间的生存差异，并考虑多种潜在的混杂因素。然而，由于研究是回顾性的，无法控制所有可能的变量，因此结果的解释需要谨慎。例如，研究中并未记录患者具体的运动类型（如耐力训练、力量训练或平衡训练），这可能影响运动对免疫治疗效果的总体评估。同时，研究也未对患者的运动能力进行客观测量，而运动能力是癌症患者预后的重要指标之一。

讨论部分指出，运动可能通过多种机制影响免疫治疗的效果。例如，运动可以促进炎症反应，增强肿瘤微环境中免疫细胞的浸润，从而使得肿瘤更加“热”（即更具免疫反应性）。此外，运动还可能通过增强细胞因子信号传导，提高CD8+ T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的细胞毒性作用。还有研究表明，运动可能通过改变肠道微生物群，促进某些代谢产物的积累，从而增强免疫治疗的效果。这些机制为运动与免疫治疗之间的潜在关联提供了理论支持。

然而，研究也明确指出了其局限性。首先，样本量相对较小，这可能限制了结果的统计效力。其次，研究设计为回顾性，因此无法排除其他潜在的混杂因素。此外，依赖于自我报告的运动数据可能导致信息偏差，因为患者的记忆和报告可能不准确。最后，研究仅限于在治疗后存活并愿意完成运动问卷的患者，这可能使得结果偏向于那些更容易参与研究的个体。

尽管存在这些局限性，研究的结果仍然具有重要的临床意义。运动作为一种低毒性、可调节的宿主因素，可能为改善免疫治疗效果提供新的策略。尤其是在高TMB的患者中，运动可能具有更大的潜在益处。因此，未来的研究需要进一步探索运动对免疫治疗效果的具体影响，特别是通过前瞻性研究来验证这一假设。同时，研究还应考虑不同肿瘤类型对运动反应的差异，因为不同类型的肿瘤可能对运动的反应机制有所不同。

在当前的研究基础上，一些正在进行的前瞻性试验正在探讨运动对接受免疫治疗患者的生理影响。这些试验包括NCT06026111、NCT06983899和NCT06672120等。这些研究可能会提供更精确的数据，以评估运动对免疫治疗效果的具体影响，并进一步明确运动的最佳类型、强度和持续时间。

总体而言，这项研究为运动与免疫治疗之间的潜在关联提供了初步证据，并强调了在高TMB患者中可能存在的更大益处。尽管目前的结果尚未达到统计学显著性，但结合已有的预临床证据，研究为未来的转化研究奠定了基础。未来的研究需要进一步探索运动对免疫治疗效果的影响，特别是在不同肿瘤类型和不同患者群体中的应用。此外，研究还应考虑运动对患者生活质量、疲劳感和运动能力的改善作用，这些因素同样对患者的总体预后具有重要意义。