来自癌症患者的肺炎克雷伯菌临床分离株的基因组特征分析：耐药谱、毒力因子及序列分型

《Frontiers in Microbiology》：Genomic characterization of Klebsiella pneumoniae clinical isolates from cancer patients: resistance profiles, virulence factors, and sequence typing

本研究分析105株癌症患者分离的Klebsiella pneumoniae基因组特征，发现多重耐药基因（如sul1、dfrA27）和毒力因子（如iucABC、fimH）分布差异，其中肺/鼻咽癌样本以ST23为主（高毒力），而宫颈癌样本ST45比例高（低毒力），提示耐药与毒力基因在癌症患者中具有地域和类型特异性，需加强基因组监测以指导防控和治疗。

　　Klebsiella pneumoniae（K. pneumoniae）是一种重要的机会性病原体，常与医院获得性感染相关，特别是在免疫功能受损的患者中，尤其是患有恶性肿瘤的患者。这类细菌因其广泛的致病能力和日益严重的多重耐药（MDR）现象，已成为全球公共卫生关注的重点。K. pneumoniae能够引起多种严重感染，包括败血症、呼吸道感染和尿路感染，这些感染在癌症患者中尤为常见，并且由于其对抗生素的耐药性，治疗难度较大。此外，某些特定的K. pneumoniae菌株还表现出高毒力特性，能够引发严重的临床后果，如感染性休克和器官坏死。因此，了解K. pneumoniae在癌症患者中的分子流行病学特征，对于制定有效的感染控制和治疗策略具有重要意义。

本研究通过分析来自不同身体部位的105株K. pneumoniae临床分离株，探索其耐药基因、毒力因子和序列类型，以揭示其在癌症患者中的流行病学和临床特征。这些分离株来源于患有肺癌（24例）、鼻咽癌（12例）、肝癌（11例）、宫颈癌（8例）以及其他类型癌症（50例）的患者。研究采用全基因组测序技术，结合抗微生物耐药基因分析、毒力因子检测以及多基因序列分型（MLST）方法，全面评估了这些菌株的遗传特性。研究结果表明，K. pneumoniae在癌症患者中表现出高度的遗传多样性，这可能与其在特定环境下的适应性和传播能力有关。

在耐药基因方面，研究发现，41株菌株对复方新诺明（trimethoprim-sulfamethoxazole）表现出耐药性，其中主要携带sul1、sul2和dfrA基因。此外，对妥布霉素和左氧氟沙星耐药的菌株主要与aadA16、aph(3″)-Ib和AAC(6′)-Ib-cr等基因相关。值得注意的是，有8株菌株被鉴定为碳青霉烯耐药K. pneumoniae（CRKP），其携带bla_kpc-1、bla_ndm-5和bla_oxa-10等耐药基因。这些基因的存在表明，CRKP在临床环境中具有重要的传播和致病潜力，尤其是在癌症患者中，其耐药性可能进一步限制治疗选择。

毒力因子的分析显示，K. pneumoniae菌株普遍携带与铁摄取相关的毒力基因，如aerobactin（iucABC）、yersiniabactin（ybt）和enterobactin（entAB），这些基因在所有菌株中均有较高的检出率。此外，菌毛基因如fimA和fimH也广泛存在，它们在细菌附着和形成生物膜方面发挥关键作用。在毒力评分系统中，基于ybt、clb和iuc基因的存在情况，研究将菌株分为不同的毒力等级。结果显示，肺癌和鼻咽癌患者的菌株表现出最高的毒力评分，而宫颈癌患者的菌株毒力评分最低。这可能与不同癌症类型患者的免疫状态和感染部位有关，同时也提示了不同毒力基因在感染过程中可能扮演不同的角色。

在序列类型方面，研究通过全基因组测序和数据库比对，发现这些菌株共有45种序列类型，其中ST23和ST45最为常见。ST23在肺癌和鼻咽癌患者的菌株中占主导地位，而ST45则主要出现在宫颈癌患者的菌株中。这些序列类型与特定的毒力和耐药性特征相关，其中ST23被归类为高毒力克隆，可能更容易在医院环境中传播，并导致严重的感染后果。ST45则与较低的毒力相关，这可能与其在特定宿主中的适应能力有关。

通过构建基于核心单核苷酸多态性（SNP）的系统发育树，研究进一步分析了这些菌株的进化关系和毒力基因分布。结果显示，肺、鼻咽、肝和宫颈癌患者的菌株主要聚集在第三支系中，而该支系的菌株表现出较高的碳青霉烯酶基因携带率和毒力基因多样性。这表明，不同癌症类型的感染可能与特定的K. pneumoniae菌株传播和适应机制相关，尤其是与医院感染相关的环境因素。

此外，研究还发现，毒力基因的携带情况在不同癌症类型之间存在显著差异。例如，肺癌和鼻咽癌患者的菌株在毒力基因方面表现出更高的多样性，而宫颈癌患者的菌株则在某些毒力基因上较为缺乏。这可能与不同部位的感染环境和宿主免疫状态有关。同时，毒力评分系统显示，超过一半的菌株具有较高的毒力潜力，这进一步强调了K. pneumoniae在癌症患者中的潜在危害。

在临床应用方面，研究结果表明，K. pneumoniae在癌症患者中表现出广泛的耐药性，尤其是在β-内酰胺类抗生素、喹诺酮类抗生素和磺胺类药物方面。这种耐药性不仅增加了治疗的难度，还可能影响患者的预后和生存率。因此，针对K. pneumoniae的耐药性和毒力特征，制定个性化的治疗策略和加强医院感染控制措施显得尤为重要。

本研究的局限性在于样本量相对较小，特别是某些癌症类型的样本数量有限，这可能影响研究结果的普遍适用性。此外，缺乏非癌症对照组，使得难以明确耐药基因和毒力因子在癌症患者中的特异性。尽管如此，本研究首次系统地对癌症患者中的K. pneumoniae菌株进行了基因组特征分析，为未来的深入研究提供了重要的基础数据。未来的研究应扩大样本规模，并结合多中心合作，以更全面地揭示K. pneumoniae在癌症患者中的分子流行病学特征及其对临床治疗的影响。