肢体-躯干型肌营养不良R1/2A的 motor function（运动功能）：临床结局评估方法的验证，以支持临床护理和试验准备

《Neurology Genetics》：Motor Function in Limb-Girdle Muscular Dystrophy R1/2A: Validation of Clinical Outcome Assessments for Clinical Care and Trial Readiness

LGMDR1/2A患者使用北星评估（NSAD）、100米跑步测试（100MTT）和上肢功能量表（PUL）进行功能评估的适用性研究，通过Rasch模型验证了三者在量化疾病进展和临床表现中的有效性及可靠性，为临床管理和试验设计提供了工具支持。

　　LGMDR1/2A，即与钙蛋白酶-3相关的肢带型肌营养不良症，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其病因与CAPN3基因的致病性变异有关。这种疾病主要影响上肢和下肢的肌肉，导致渐进性的肌肉无力，最终可能影响行走能力，使患者需要借助辅助工具或轮椅。尽管LGMDR1/2A在肢带型肌营养不良症中较为常见，但其临床表现和疾病进展速度存在显著的个体差异。这种差异使得在设计临床试验或进行国际比较时面临挑战，因为缺乏标准化和验证的临床结局评估工具（COAs）极大地限制了对疾病影响程度的量化。

本研究旨在评估三种常用的临床结局评估工具——北星评估量表（NSAD）、100米计时测试（100MTT）和上肢功能评估量表（PUL）在LGMDR1/2A患者中的适用性。这些工具在其他肢带型肌营养不良症亚型和神经肌肉疾病（NMD）中已被证明是有效的功能评估工具。然而，由于LGMDR1/2A的罕见性和临床表现的多样性，目前尚未有广泛接受的标准化评估工具。因此，本研究通过心理测量学分析（如Rasch单维测量模型，RUMM）来验证这些工具是否适用于LGMDR1/2A的自然病史研究，以及它们在评估疾病表现和进展方面的有效性。

研究共纳入了92名LGMDR1/2A患者，其中57名为女性，35名为男性。这些患者年龄跨度较大，涵盖了儿童和成人两个群体，其中有一名儿童年龄不足5岁。研究团队由来自美国辛辛那提儿童医院（NCH）和英国约翰·沃尔顿肌营养不良症研究中心（JWMDRC）的物理治疗师组成，他们在2017年至2023年间收集了这些患者的数据。NSAD和PUL评估由两个研究中心共同完成，而100MTT则主要由NCH团队进行，因为JWMDRC在临床环境中难以实施这一测试。研究中还采用了标准化的评估表格，并对评估者的评分一致性进行了心理测量学分析，以确保数据的可靠性和有效性。

NSAD是一种包含29个项目的量表，用于评估患者的运动表现。该量表已被证明适用于步行和非步行患者，并在其他LGMD亚型中得到了验证。PUL则是一种包含22个项目的量表，用于评估上肢功能，包括肩部、肘部和腕部-手部的运动能力。该量表最初用于杜氏肌营养不良症（DMD）患者，但近年来在LGMD患者中也得到了广泛应用。100MTT是一种测试患者最大步行能力的工具，通过测量患者在尽可能快的情况下完成100米所需的时间来评估其运动能力。这些评估工具的使用不仅有助于理解疾病对运动功能的影响，还对未来的临床试验设计和患者管理具有重要意义。

心理测量学分析结果显示，NSAD和PUL在LGMDR1/2A患者中表现出良好的信度和效度。NSAD的项目分离指数（PSI）为0.96，表明该量表在测量个体运动功能方面具有高度的可靠性。PUL的PSI为0.93，同样显示出良好的信度。RUMM分析还发现，NSAD和PUL在测量上肢和下肢功能方面具有良好的单维性，这意味着这些量表能够准确地反映特定的运动能力，而不是多个不相关的功能领域。此外，这些量表的评分类别在逻辑上合理，能够有效反映疾病对功能的影响。

在NSAD中，某些项目如“站立在脚尖上”被认为是最具挑战性的，可能与患者的踝关节屈肌挛缩或踮脚行走有关。这些因素在LGMDR1/2A患者中较为常见，且可能随着疾病进展而加剧。相比之下，PUL中的某些项目，如“打开容器”和“捡起6枚硬币”，由于几乎所有患者都能完成这些任务，因此被RUMM分析认为是冗余的。研究还发现，PUL在近10%的患者中存在顶效（ceiling effect），这可能意味着对于上肢功能影响较小的患者，该量表可能无法充分捕捉其功能变化。因此，研究建议在上肢功能早期阶段使用PUL的入口项目和肩部维度进行评估，而在上肢功能显著受损的情况下，应使用完整的PUL量表。

100MTT则被证明对步行能力的评估特别有用，尤其是在疾病早期阶段。该测试不仅能够测量患者的步行速度，还能反映其运动能力的整体状况。研究发现，100MTT的速度与NSAD得分之间存在高度相关性（Spearman rho Rs(88) = 0.89），表明这一测试能够有效捕捉患者在不同阶段的运动能力变化。此外，100MTT的临床意义在于，它能够预测患者何时可能失去行走能力，从而为患者提供早期干预和管理建议。

研究还探讨了NSAD和PUL在不同年龄和性别群体中的适用性。通过差异项目功能分析（DIF），研究发现NSAD和PUL在年龄和性别之间没有显著的差异。这表明这些量表在不同群体中具有良好的稳定性和适用性。然而，NSAD中某些项目，如“抬起头部”和“从地面站起来”，在儿童和成人患者中表现出不同的功能需求，这可能与年龄相关的疾病进展有关。因此，研究认为这些差异是疾病本身导致的，而非评估工具的缺陷。

总体而言，本研究的结果表明，NSAD、PUL和100MTT是评估LGMDR1/2A患者疾病表现和进展的有效工具。这些量表不仅能够提供可靠的临床数据，还能帮助研究人员和临床医生更好地理解疾病对患者运动功能的影响，并为未来的临床试验设计和患者管理提供依据。此外，研究还强调了标准化评估工具在国际协作中的重要性，因为只有通过统一的评估方法，才能确保数据的可比性和有效性，从而推动对LGMDR1/2A的深入研究和治疗进展。

在实际应用中，这些评估工具可以用于监测患者的疾病进展，评估不同治疗方案的效果，并为患者提供个性化的医疗建议。例如，NSAD可以用于评估患者的整体运动能力，而PUL则可以更细致地分析上肢功能的变化。100MTT则能够提供关于患者步行能力的具体信息，帮助医生判断何时需要引入辅助设备或进行更积极的干预措施。此外，研究还指出，这些工具在临床环境中需要进一步优化，以确保其适用于更广泛的患者群体，并能够准确反映疾病的不同方面。

为了提高这些评估工具的适用性和准确性，未来的研究应关注以下几个方面。首先，需要收集更多患者的自然病史数据，以验证这些工具在不同阶段的敏感性和特异性。其次，应探索这些工具在不同文化背景和医疗环境中的适用性，确保其在全球范围内的广泛使用。最后，研究应关注患者报告的结局评估（PROs）的整合，因为这些评估能够提供患者主观体验的信息，有助于更全面地理解疾病对生活质量的影响。通过这些努力，可以进一步推动LGMDR1/2A的研究进展，为患者提供更有效的管理和治疗方案。