免疫基因组学揭示结核病并发肺癌的独特免疫微环境特征及其治疗意义

《Molecular Biomedicine》：Immunogenomic analysis of concurrent lung cancer and tuberculosis reveals distinct immune milieu

【编辑推荐】结核病(TB)与肺癌(LC)共病机制不清，严重影响免疫治疗疗效。本研究通过多中心队列，整合免疫组化(IHC)和全外显子测序(WES)，发现LC&TB肿瘤呈现“冷”肿瘤微环境(TME)，尽管肿瘤突变负荷(TMB)和新生抗原升高，但PD-L1表达和CD3+/CD4+/CD8+T细胞浸润显著降低，且IFN-γ通路基因缺失频发。这为TB相关LC的免疫治疗抵抗提供了新机制见解。

　　

当两种致命疾病——肺癌和结核病在同一患者体内相遇，会碰撞出怎样的免疫火花？这不仅是临床治疗的难题，更是基础研究的深水区。据统计，高达10%的肺癌患者并发结核感染，而结核病及其治疗过程会通过上调CD84、下调干扰素-γ等复杂机制，重塑肿瘤免疫微环境，进而可能影响免疫检查点抑制剂这一肺癌治疗基石的疗效。然而，由于结核病流行的地域差异以及共病患者队列构建的困难，这一特殊人群的肿瘤微环境特征始终笼罩在迷雾之中。

为了揭开这一谜团，由徐霞玲、鲍超辉、Nathaniel Deboever、陈达等共同第一作者，毛伟民、张建军、范云、徐亚平作为共同通讯作者领导的研究团队，在《Molecular Biomedicine》上发表了题为“Immunogenomic analysis of concurrent lung cancer and tuberculosis reveals distinct immune milieu”的重要研究成果。研究团队联合浙江省肿瘤医院、上海市肺科医院和杭州市胸科医院三家医疗中心，回顾性筛选了2013年至2019年间2147名患者，最终入组59名同时确诊肺癌和结核病（其中活动性结核ATB 33例，非活动性结核NCATB 26例）的患者，并匹配了28名无结核病的肺癌患者作为对照，开展了一项集免疫组化、全外显子测序于一体的免疫基因组学探索。

关键技术方法

本研究关键方法包括：1）多中心回顾性队列构建：从三家医院数据库筛选并匹配LC&TB组和LC对照组；2）免疫微环境表征：采用免疫组化(IHC)检测肿瘤组织中PD-L1表达及CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺T细胞浸润；3）基因组学分析：对肿瘤组织进行全外显子测序(WES)，分析突变谱、肿瘤突变负荷(TMB)、新生抗原及拷贝数变异(CNV)。

研究结果

LC&TB肿瘤呈现“冷”免疫微环境

通过免疫组化分析发现，与单纯肺癌(LC)组织相比，LC&TB肿瘤的PD-L1表达水平显著降低，同时CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺T细胞的浸润数量也明显减少。LC&TB肿瘤中PD-L1阴性且CD3阴性的“双阴”表型显著富集。这些结果表明，尽管存在结核感染这一免疫激活因素，LC&TB肿瘤的免疫微环境整体上呈现出免疫细胞浸润不足的“冷肿瘤”特征。活动性结核(ATB)与非活动性结核(NCATB)亚组之间未见显著差异。对部分患者配对结核病灶的分析提示，结核病灶内的T细胞浸润水平可能高于肿瘤区域。

LC&TB肿瘤具有独特的基因组特征

全外显子测序揭示，LC&TB肿瘤和LC肿瘤中最常见的碱基替换均为C>T。在基因突变层面，TP53基因突变在LC&TB组中的发生率显著高于LC组。令人惊讶的是，LC&TB肿瘤的肿瘤突变负荷(TMB)远高于LC肿瘤，预测的新生抗原数量也相应显著增加。通常，高TMB和新生抗原负荷与更活跃的抗肿瘤免疫反应相关，但LC&TB肿瘤却表现出“冷”的免疫表型，提示存在其他免疫抑制机制。

高拷贝数变异负荷与IFN-γ通路基因缺失

为进一步探究“冷”微环境的成因，研究人员分析了拷贝数变异(CNV)。发现LC&TB肿瘤的CNV负荷显著高于LC肿瘤。更重要的是，干扰素-γ(IFN-γ)通路相关基因的缺失在LC&TB肿瘤中更为常见，并且CNV负荷与IFN-γ通路基因的缺失程度呈正相关。IFN-γ通路是激活抗肿瘤免疫的关键信号通路，其功能缺失可能是导致LC&TB肿瘤即使拥有高TMB仍无法有效激活T细胞免疫应答的重要原因。

研究结论与意义

本研究通过系统的免疫基因组学分析，首次全面描绘了并发结核病的肺癌其独特的免疫和基因组图谱。核心发现是：LC&TB肿瘤是一个矛盾的结合体——它们虽然拥有高TMB和高新生抗原负荷这些通常预示对免疫治疗应答良好的特征，但其肿瘤微环境却表现为PD-L1低表达、T细胞浸润减少以及IFN-γ通路基因频繁缺失的“冷”表型。这种“冷”微环境很可能由基因组不稳定性（高CNV负荷）及关键免疫信号通路（如IFN-γ通路）的破坏共同导致。

这一发现具有重要的临床意义。它解释了为何并发结核病的肺癌患者可能对当前主流的免疫检查点抑制剂治疗反应不佳，为开发针对这一特殊人群的联合治疗策略（如联合激活先天免疫通路的药物）提供了理论依据。同时，研究强调了对肺癌患者进行结核病筛查的重要性，以及在未来临床试验中需要考虑结核感染状态对免疫治疗疗效的影响。未来的研究需要通过更大规模的多中心合作，进一步验证这些发现，并深入探索逆转这种免疫抑制微环境的策略，最终为实现结核病相关肺癌的精准免疫治疗铺平道路。