成人中具有FGFR3-TACC3融合的弥漫性胶质瘤在临床病理学和分子特征方面并非均质性病变

《The Journal of Pathology: Clinical Research》：Diffuse glioma with FGFR3-TACC3 fusion in adults is not a homogenous clinicopathological and molecular entity

该研究对17例成人FGFR3-TACC3融合型弥漫性胶质瘤进行多维度分析，发现低级别肿瘤中94.1%存在TERT启动子突变，但无典型PLNTY长程癫痫史。提出基于分子特征的分级方案：存在CDK4/MDM2扩增等高危因素的低级别肿瘤归为3级，仅TERT突变的归为2级高危。甲基分型显示低级别肿瘤可呈现GBM表型，需结合影像学钙化特征和分子标记鉴别诊断。研究证实NF1突变与不良预后相关，并建立年龄（>40岁）、癫痫史（无长期）、TERT突变的三维鉴别体系，为成人F3T3胶质瘤提供精准诊疗依据。

　　本文探讨了一种罕见且高度异质性的中枢神经系统（CNS）肿瘤——成年型FGFR3-TACC3（F3T3）融合弥漫性胶质瘤的临床和分子特征。这类肿瘤在成年患者中较为少见，且在病理学上表现出复杂的多样性，使得其分级面临挑战。现有的研究主要集中在F3T3融合胶质瘤的生物学行为，特别是如何区分病理学上表现为低级别肿瘤的患者是否属于惰性肿瘤或是否代表早期的高级别肿瘤，从而对临床决策产生重要影响。

研究团队对17例成年F3T3融合胶质瘤患者进行了系统分析，涵盖了临床、影像学、病理学、分子遗传学和表观遗传学等多个维度的数据。结果显示，无论是低级别还是高级别F3T3胶质瘤，均表现出一些显著的复发病理特征，例如寡突细胞样细胞、分支血管以及频繁的钙化现象。此外，分子层面的分析发现，TERT启动子突变和7+/10?染色体改变在这些病例中较为常见，而一名复发性胶质瘤患者同时具有多形性低级别神经上皮肿瘤（PLNTY）的病理特征，且伴有CDK4和MDM2的扩增。DNA甲基化分析表明，甲基化亚型分布多样，进一步揭示了这些肿瘤在表观遗传学上的复杂性。

在临床预后方面，研究发现高级别胶质瘤患者的总体生存期（OS）显著低于低级别患者（p = 0.035），但在无进展生存期（PFS）上两者差异不大（p = 0.47）。这一结果提示，即使在病理学上被归类为低级别肿瘤的患者，也有可能出现肿瘤复发，因此，单纯的病理分级可能不足以准确评估肿瘤的恶性程度。此外，研究还指出，TERT启动子突变的存在，即使在PLNTY甲基化亚型中，也可能使这些肿瘤表现出高级别胶质瘤的生物学行为。

研究中还发现，部分患者尽管病理学上被归为低级别肿瘤，却在影像学上表现出与高级别胶质瘤相似的特征，例如异质性增强或环状增强。这些影像学特征可能与某些分子改变有关，例如SMARCB1突变或PTEN突变。值得注意的是，一名患者虽然其肿瘤在病理学上符合PLNTY的特征，但其甲基化亚型却与胶质母细胞瘤（GBM）的间质亚型相符，且在手术后8个月内发生复发。这表明，PLNTY的病理特征可能并不能完全代表这些肿瘤的生物学行为，特别是在成年患者中，其甲基化亚型和分子特征可能与高级别胶质瘤更为相似。

研究进一步探讨了TERT启动子突变、CDK4和MDM2扩增等分子特征在成人低级别F3T3胶质瘤中的作用。结果显示，TERT突变在低级别病例中非常普遍（16/17），但这些患者的中位生存期显著长于经典的IDH野生型胶质母细胞瘤（约45.6个月 vs. 14.6个月）。然而，其中三例TERT突变的低级别病例出现了复发，且与高级别胶质瘤患者相比，其无进展生存期无明显差异。这表明，TERT突变的低级别胶质瘤可能具有较高的复发风险，因此在分级时需结合其他高危分子特征进行综合判断。

此外，研究还分析了NF1突变在成人F3T3胶质瘤中的预后意义。NF1是一种肿瘤抑制基因，其突变可能与RAS-MAPK通路的激活相关，而该通路在肿瘤进展中起着重要作用。研究发现，45.5%的成人F3T3型胶质母细胞瘤存在NF1突变，且这些突变与早期复发和死亡密切相关。结合GO和KEGG通路富集分析，NF1突变被发现与细胞周期调控相关，进一步支持其在胶质瘤恶性进展中的潜在作用。

研究还提出了一个三维诊断系统，用于区分成人F3T3胶质瘤与PLNTY。该系统包括三个关键维度：年龄、癫痫史和TERT启动子突变。研究发现，成人F3T3胶质瘤的中位发病年龄为53岁，明显高于PLNTY的典型发病年龄（<40岁），且几乎没有患者具有PLNTY的典型长期癫痫史。这些发现为临床提供了新的诊断依据，帮助医生更准确地区分两种疾病。同时，TERT启动子突变在成人F3T3胶质瘤中的高发生率（94.1%）也表明，其在诊断和分级中的重要性。

研究的局限性主要体现在样本量较小、单一中心的回顾性设计以及缺乏功能实验验证等方面。由于研究仅纳入17名患者，样本量不足以全面反映成人F3T3胶质瘤的广泛异质性。此外，研究未对TERT突变以外的其他分子特征进行深入分析，如EGFR、CDKN2A/B等。同时，由于没有进行功能实验，如NF1基因敲除实验，无法明确其突变与肿瘤恶性程度之间的因果关系。因此，研究建议在更大规模的多中心队列中进一步验证这些发现，并探索针对不同亚型的靶向治疗策略。

总体而言，本文的研究为成人F3T3胶质瘤的诊断、分级和预后评估提供了重要的临床依据。通过整合多种数据，研究揭示了这些肿瘤在分子和表观遗传学上的复杂性，强调了在分级过程中需要综合考虑病理学和分子特征。此外，研究还提出了一个更加精准的分级方案，即根据是否存在高危分子特征（如CDK4/MDM2扩增）将低级别F3T3胶质瘤分为不同的等级，以更好地指导临床治疗决策。同时，研究也明确了TERT启动子突变和NF1突变在成人F3T3胶质瘤中的重要性，为未来个体化治疗和精准医学提供了新的方向。