基于组学数据的生物模块能够反映阿尔茨海默病中的tau蛋白正电子发射断层扫描（PET）结果

《Alzheimers & Dementia-Translational Research & Clinical Interventions》：Omics-derived biological modules reflect tau positron emission tomography in Alzheimer's disease

阿尔茨海默病（AD）中tau蛋白的病理积累与多组学数据及tau PET成像的整合分析显示，能量代谢紊乱、细胞骨架稳定性丧失及细胞间信号异常是关键机制，其中模块1（代谢-细胞骨架）和模块3（粘附-营养信号）与tau PET负担及认知衰退显著相关。

　　本研究聚焦于阿尔茨海默病（AD）中tau蛋白病理的分子机制，探索了其与神经影像学指标以及认知功能之间的复杂关系。tau蛋白神经纤维病理是AD的一个显著特征，能够通过tau特异性正电子发射断层扫描（tau PET）在体内进行量化分析。尽管tau PET信号与认知衰退和疾病阶段密切相关，但其背后的分子网络仍然不够明确。本研究采用多组学整合的方法，结合蛋白质组学、转录组学和tau PET标准化摄取值比（SUVRs）以及临床评估数据，旨在揭示tau蛋白积累的分子基础，并构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）模块，从而提供一个系统层面的视角，将神经影像学标志物与其对应的分子过程联系起来。

### 研究背景与意义

阿尔茨海默病的核心特征之一是神经元中tau蛋白的异常聚集，形成神经纤维缠结。随着tau PET技术的发展，科学家们能够更直观地观察这些病理变化在大脑中的分布。然而，尽管影像学能够提供区域性的tau病理负荷信息，其背后涉及的生物学过程仍然缺乏系统性的理解。因此，整合多组学数据，如蛋白质组学、转录组学和临床表型，成为揭示这些复杂机制的关键策略。研究发现，AD的病理不仅限于tau和淀粉样蛋白（Aβ），还涉及多种相互关联的生物过程，如神经炎症、脂质代谢、葡萄糖代谢、蛋白稳态调控等。这些过程的相互作用可能对tau病理的发展和认知功能的退化产生重要影响。

### 研究方法

本研究的数据来源于阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库。研究对象包括认知正常（CN）和认知受损（CI）的个体，其中CI涵盖了轻度认知障碍（MCI）和痴呆。通过多组学整合分析，研究团队对60个不同的脑区进行了tau PET影像学分析，筛选出15个具有显著差异的区域作为关键的tau PET生物标志物。这些标志物不仅在统计学上具有显著性，还在LightGBM分类模型中显示出较高的特征重要性，并且与认知功能的下降存在显著的关联。

为了识别tau PET影像学标志物，研究团队采用了LightGBM算法构建分类模型，并使用5折交叉验证优化模型参数。该模型的AUC值达到0.91，表明其在区分CN与CI个体方面具有良好的性能。此外，研究还对这些标志物与认知和功能指标之间的关系进行了分析，包括MMSE、MoCA、ADAS13、TRABSCOR和FAQ等。通过构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，研究团队进一步识别出与tau病理相关的四个功能模块，并利用基因集合变异分析（GSVA）评估了这些模块在个体间的活动水平。

### 研究结果

研究共筛选出15个具有显著区域差异的tau PET影像学标志物，这些区域包括杏仁核、内侧颞叶、海马体等。这些区域的tau摄取值与认知功能的下降存在显著的正相关关系。通过整合蛋白质组学和转录组学数据，研究团队识别出50个关键的tau相关蛋白，并将其划分为四个功能模块。其中，模块1（代谢-细胞骨架）和模块3（粘附-营养感知）在多个脑区表现出显著的tau PET信号关联，且与认知功能的恶化密切相关。

模块1主要涉及能量代谢和细胞骨架调控，其活动水平与tau PET信号的升高高度相关，且在多个脑区如海马体、内侧颞叶和额叶区域表现出显著的正相关性。该模块的蛋白质包括乳酸脱氢酶A（LDHA）、葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）等，这些蛋白在细胞代谢过程中起着关键作用。研究还发现，模块1的活性在小胶质细胞和星形胶质细胞中显著升高，这可能与神经元和胶质细胞之间的代谢相互作用有关。此外，模块3则主要涉及细胞粘附和营养感知相关通路，其活动水平与tau PET信号的升高和认知功能的下降显著相关，表明其在维持神经元功能和调节代谢平衡方面具有重要作用。

通过进一步的细胞类型特异性分析，研究发现模块1和模块3在多种神经元类型中表现出显著的活性变化，尤其是兴奋性神经元和抑制性神经元。这提示了tau病理可能与神经元之间的代谢和信号传递异常密切相关。模块2和模块4则表现出较弱的关联性，可能反映了与tau病理无关的其他生物学过程，如突触调节和脂质代谢。

### 讨论与生物学解释

模块1和模块3的显著关联性表明，它们在AD的tau病理中起着核心作用。模块1的代谢相关蛋白可能反映了AD中神经元和胶质细胞之间的代谢失衡，这可能与tau蛋白的异常积累有关。研究表明，tau蛋白的异常磷酸化会导致其从微管上解离，进而破坏细胞骨架结构，影响神经元的正常功能。因此，模块1的活动可能反映了这种代谢失衡对神经元的影响。

模块3则涉及细胞粘附和营养感知通路，这些通路的异常可能影响神经元之间的连接和信息传递，进而导致认知功能的下降。mTOR通路作为营养感知和细胞生长的关键调控因子，在AD中可能被异常激活，从而促进tau蛋白的磷酸化和减少其清除。因此，模块3的活动可能与tau病理的形成和认知功能的恶化有关。

此外，研究还发现模块2和模块4与tau病理的关联较弱，可能代表了与tau积累无关的其他生物学过程。模块2主要涉及突触调节和囊泡动态，其活性可能反映了大脑在面对病理变化时的适应性机制。模块4则与脂质代谢和免疫激活相关，可能在维持神经元功能方面发挥了重要作用。

### 翻译与临床应用

研究结果不仅揭示了AD中tau病理的分子基础，还为未来的生物标志物开发和靶向治疗提供了新的思路。模块1和模块3的活动水平与tau病理和认知功能的变化密切相关，可能作为疾病严重程度和进展的分子读数。这些模块的活动水平可以通过GSVA方法进行量化，并在临床试验中作为探索性终点指标，帮助更早地检测治疗反应。此外，模块分析还可以指导患者分层，识别那些可能对特定干预措施反应更敏感的个体。

然而，研究也存在一定的局限性。例如，tau PET示踪剂的异质性可能导致某些区域的信号偏差，且当前的横断面设计难以确定模块活动与tau病理之间的因果关系。未来的研究应考虑纵向数据，以评估模块活动是否能够预测tau病理的发展和认知功能的进一步恶化。此外，血浆转录组学数据可能无法完全反映大脑内的分子变化，因此需要进一步探索其他生物标志物的来源，如脑脊液（CSF）蛋白组学或单细胞RNA测序（snRNA-seq）数据。

### 总结

本研究通过整合多组学数据和神经影像学信息，揭示了AD中tau病理与多种分子网络之间的复杂关系。这些分子网络包括能量代谢、细胞骨架调控、细胞粘附和营养感知等。研究不仅提供了新的生物标志物，还为理解AD的分子机制提供了重要线索。未来的研究应进一步验证这些模块的因果关系，并探索其在临床中的应用潜力。通过深入理解这些分子网络的功能，科学家们有望开发出更有效的治疗策略，以延缓或阻止AD的进展。