糖尿病与阿尔茨海默病生物标志物及血管负担之间的关联：基于欧洲不同老龄化及记忆障碍临床研究群体的分析

《Alzheimers & Dementia》：The association of diabetes with Alzheimer's disease biomarkers and vascular burden across European aging and memory clinic cohorts

阿尔茨海默病（AD）与糖尿病（DM）的关联在认知不同阶段存在差异。研究纳入5550名欧洲多中心队列参与者，发现DM在MCI和痴呆组中显著降低异常Aβ和磷酸化tau181（p-tau181）水平，但在认知正常（CN）组中与异常t-tau和 medial temporal atrophy（MTA）相关。血管负担标志物如白质高信号（WMHs）和微出血未显示显著关联。这提示DM可能通过非淀粉样蛋白通路（如tau病理和脑萎缩）影响神经退行性，且不同认知阶段需独立分析。

　　糖尿病与阿尔茨海默病（AD）病理及其相关的血管负担之间的关系一直存在争议。尽管已有大量研究指出糖尿病可能与认知功能下降和阿尔茨海默病痴呆（AD dementia）的发生有关，但其是否与AD的核心病理特征如淀粉样蛋白β（Aβ）和磷酸化tau蛋白（p-tau）异常存在直接关联仍不清楚。为了深入探讨这一问题，研究人员从欧洲的10个老龄化和记忆障碍队列中收集了5550名参与者的数据，这些参与者涵盖了认知正常（CN）、轻度认知障碍（MCI）以及痴呆的不同临床阶段。研究通过逻辑回归分析了糖尿病与AD生物标志物（Aβ、p-tau181、总tau蛋白[t-tau]和中颞叶萎缩[MTA]）以及血管负担标志物（白质高信号[WMH]和微出血）之间的关系，并进一步分析了糖尿病与这些生物标志物组合的模式。

研究结果显示，糖尿病与AD病理之间存在一定的复杂关联。在痴呆患者中，糖尿病与较低的Aβ异常概率显著相关，其比值比（OR）为0.44（95%置信区间[CI]: 0.26–0.78，p=0.003），表明糖尿病可能降低Aβ异常的发生率。此外，在轻度认知障碍患者中，糖尿病与Aβ异常概率之间的关联也具有统计学意义（OR=0.70，CI: 0.51–0.95，p=0.02）。在痴呆患者中，糖尿病还与较低的p-tau181异常概率相关（OR=0.64，CI: 0.41–1.00，p=0.045）。然而，在认知正常的个体中，尤其是那些Aβ水平正常的人群中，糖尿病反而与总tau蛋白异常（OR=1.57，CI: 1.00–2.46，p=0.048）和中颞叶萎缩（OR=1.96，CI: 1.05–3.68，p=0.04）相关。这些发现表明，糖尿病可能在不同临床阶段对AD病理和血管负担产生不同的影响。

从研究背景来看，AD主要与Aβ和tau蛋白病理相关，这些病理特征可以通过脑脊液（CSF）或正电子发射断层扫描（PET）进行检测。此外，AD还常常伴随白质高信号（WMH）和微出血等血管病变，这些病变可以通过磁共振成像（MRI）检测。尽管已有研究发现糖尿病与这些血管病变存在关联，但其是否与AD病理有关仍存在争议。此外，Aβ和tau蛋白的异常可能在不同临床阶段表现出不同的模式，这可能反映了AD疾病进程的不同阶段。

在研究方法部分，研究人员采用了多种数据来源，包括脑脊液和PET检测，以及MRI影像学分析。为了更全面地评估糖尿病与AD病理之间的关系，研究还考虑了APOE ε4携带状态和心血管代谢共病（如肥胖、高血压和高胆固醇血症）等潜在混杂因素。这些分析帮助研究人员区分了糖尿病对不同AD生物标志物的影响，并探索了其是否与特定的AD病理或血管负担有关。

研究结果进一步揭示了糖尿病与AD病理之间的异质性。在痴呆人群中，糖尿病与Aβ异常的减少有关，而在认知正常的个体中，糖尿病反而与神经退行性标志物（如总tau蛋白和中颞叶萎缩）的增加相关。这种现象可能反映了糖尿病对AD病理和神经退行性过程的不同影响。此外，研究发现糖尿病与WMH或微出血之间的关联并不显著，这可能意味着在特定人群中，糖尿病对血管负担的影响有限。

这些结果提示，糖尿病可能通过不同于Aβ的神经退行性机制影响认知功能和痴呆的发生。例如，糖尿病可能通过影响神经炎症、脑葡萄糖代谢、脑胰岛素抵抗、氧化应激或线粒体功能等途径导致神经退行性改变。这些机制可能与AD的核心病理过程有所不同，但可能在某些情况下相互作用。研究还指出，糖尿病可能与非AD类型的痴呆（如血管性痴呆）更为相关，而不是AD本身。

研究的局限性包括：首先，未考虑糖尿病的类型、持续时间和严重程度；其次，各队列使用的诊断标准和生物标志物测量方法存在差异，这可能影响结果的一致性；最后，由于研究对象主要来自AD相关队列，糖尿病与非AD相关神经退行性或血管性病变的关联可能被低估。此外，研究中使用的是视觉评分法评估MRI影像，这种方法可能不如体积测量法敏感。

研究结论表明，糖尿病可能主要通过非AD相关的神经退行性机制影响认知功能和痴呆的发生。这一发现对改善痴呆的诊断和预防策略具有重要意义。未来的研究应进一步探讨代谢标志物（如血浆葡萄糖、糖化血红蛋白[HbA1c]和胰岛素抵抗）与糖尿病之间的关系，以及血管风险因素（如体重指数、血压和胆固醇水平）是否在糖尿病与神经退行性标志物之间起到中介作用。此外，还需要在不同人群（如不同诊断组、年龄组、多民族和不同社会经济背景的人群）中进行研究，以了解这些关联是否具有普遍性。同时，研究还应关注糖尿病和AD生物标志物是否独立或协同作用于认知功能下降和痴呆的发生。