基于吡唑啉的杂化物的多重抗癌活性：对细胞凋亡机制、牛血清白蛋白与DNA相互作用以及Caspase酶靶向作用的探究

《ChemMedChem》：Multitarget Anticancer Activity of Pyrazoline-Based Hybrids: Insights into Apoptosis, Bovine Serum Albumin/DNA Interactions, and Caspase Targeting

吡唑啉基杂化物（含吡咯或吲哚结构）通过MTT实验和凋亡机制研究显示抗癌活性，其中4′e化合物对HeLa、K562和HL-60细胞IC50值3.7–5.1 μM，选择性作用于正常MRC-5细胞（IC50>50 μM），通过激活caspase-3/caspase-9双途径诱导凋亡，与BSA和DNA存在特异性结合，分子对接和粘度实验验证其DNA调控作用。

　　

摘要

设计、合成并评估了一系列基于吡唑啉的新型杂化化合物，这些化合物含有吡咯或吲哚骨架，并研究了其抗癌潜力。MTT实验结果显示，4′a、4′c和4′e具有显著的细胞毒性。4′e表现出良好的药理特性，对HeLa、K562和HL-60肿瘤细胞系具有很强的抑制作用（IC₅₀ = 3.7–5.1 μM），同时对正常MRC-5细胞系的选择性较高（IC₅₀ > 50 μM）。所有三种化合物均能诱导细胞凋亡，其中4′e能够同时激活caspase-3和caspase-9，显示出双重凋亡机制。分子对接实验进一步证实了这一点，表明4′e与这两种caspase的结合亲和力很强。通过与牛血清白蛋白（BSA）的荧光淬灭和对接实验，证明了其与BSA的特异性结合，这可能影响其药代动力学。此外，F?rster共振能量转移（FRET）分析为研究这些化合物与BSA之间的结合提供了有价值的信息。DNA结合实验表明4′e优先结合在DNA的小沟中，对接实验还显示其具有插入DNA的潜力，粘度测量结果也进一步支持了这一点，证实了它可以通过插入DNA来调节依赖DNA的凋亡信号通路。这些结果表明4′e是一种具有选择性细胞毒性和多靶点作用的潜在抗癌候选物。

图形摘要

合成了12种基于吡唑啉的杂化化合物，其中含有吡咯或吲哚骨架。4′a、4′c和4′e表现出显著的细胞毒性和凋亡活性。4′e能够激活caspase-3和caspase-9，表明其作用机制具有双重性。它与牛血清白蛋白（BSA）和DNA生物分子具有良好的相互作用。分子对接实验揭示了4′e与这些靶标的结合亲和力。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。