ACSS2介导缺氧条件下卵巢癌细胞增殖与侵袭的代谢调控机制及其治疗意义

《Journal of Ovarian Research》：ACSS2 promotes proliferation and invasiveness of SKOV-3 and PA-1 ovarian cancer cell lines under hypoxia

本研究针对卵巢癌治疗中化疗耐药与高复发率的难题，聚焦于缺氧肿瘤微环境下代谢关键酶ACSS2的作用机制。研究人员通过免疫组化发现ACSS2在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）组织中高表达且主要定位于细胞核，进一步通过功能实验证实ACSS2抑制剂可显著抑制SKOV-3和PA-1细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并揭示其通过调控PI3K通路和HIF-2信号轴发挥作用的分子机制。该研究为开发针对卵巢癌代谢重编程的新型治疗策略提供了重要理论依据。

　　

在女性生殖系统恶性肿瘤中，卵巢癌犹如隐匿的"沉默杀手"，其发病隐匿且进展迅速，已成为妇科肿瘤死亡的首要原因。尽管手术联合化疗是目前标准治疗方案，但居高不下的复发率和日益严重的化疗耐药问题，迫使科学家们不断探寻新的治疗靶点。肿瘤微环境中的缺氧状态是卵巢癌的重要特征，在这种恶劣条件下，癌细胞如何调整自身代谢以适应生存需求，成为当前研究的热点。

近期发表在《Journal of Ovarian Research》的一项研究，将目光聚焦于一个关键的代谢酶——乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）。这个酶在细胞中扮演着"能量转换器"的角色，能将简单的乙酸分子转化为细胞能量代谢的核心物质乙酰辅酶A。更引人注目的是，在缺氧等应激条件下，ACSS2会穿梭至细胞核内，通过调控基因表达帮助癌细胞应对代谢危机。

为了深入探索ACSS2在卵巢癌中的重要作用，研究团队开展了一系列严谨的实验。他们首先通过免疫组化技术分析了38例临床组织样本，包括高级别浆液性卵巢癌、低级别肿瘤以及正常卵巢和输卵管组织。在细胞功能层面，团队采用SKOV-3和PA-1两种卵巢癌细胞系，通过MTT法检测细胞增殖，克隆形成实验评估长期增殖能力，三维球体培养模拟体内肿瘤生长，Transwell实验分析细胞迁移和侵袭。在机制探讨中，研究人员运用蛋白质印迹法检测PI3K和HIF-2α蛋白表达，RT-qPCR技术分析HIF靶基因的转录水平。所有实验均在常氧和低氧（1% O₂）条件下平行开展，以模拟肿瘤微环境。

ACSS2在高级别浆液性卵巢癌中过表达并主要定位于细胞核

研究人员通过对临床样本的免疫组化分析发现，ACSS2在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）组织中的表达显著高于低级别肿瘤和正常组织。尤为重要的是，ACSS2在高级别癌组织中主要定位于细胞核，且核染色强度明显增强。定量分析的H-score结果显示，高级别癌组织的ACSS2核表达水平显著高于其他组别，提示ACSS2的核定位可能与卵巢癌的恶性进展密切相关。

ACSS2抑制在缺氧条件下阻碍SKOV-3和PA-1细胞增殖

研究团队通过MTT实验评估了ACSS2抑制剂对卵巢癌细胞活力的影响。结果显示，ACSS2抑制以浓度依赖的方式显著降低SKOV-3和PA-1细胞的增殖能力，且这种抑制作用在缺氧条件下更为明显。值得注意的是，PA-1细胞对ACSS2抑制更为敏感，其在常氧和缺氧条件下的IC₅₀值分别为16.8μM和5μM，而SKOV-3细胞的IC₅₀值则从常氧的28.9μM降至缺氧的10μM，表明缺氧微环境增强了卵巢癌细胞对ACSS2抑制的敏感性。

ACSS2抑制损害卵巢癌细胞克隆形成和三维球体生长

通过克隆形成实验，研究人员发现ACSS2抑制显著降低了两株卵巢癌细胞的长期增殖能力。在三维球体培养实验中，SKOV-3细胞形成的松散球体在ACSS2抑制剂处理后完整性受损，表面面积增加；而PA-1细胞形成的致密球体则出现表面面积减小。特别值得注意的是，在缺氧条件下，两种细胞对ACSS2抑制的敏感性均增强，较低浓度的抑制剂即可有效抑制球体形成，进一步证实ACSS2在卵巢癌细胞适应缺氧微环境中的关键作用。

ACSS2抑制阻碍细胞迁移和侵袭

Transwell实验结果显示，ACSS2抑制显著降低卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力，且在缺氧条件下这种抑制效果更为明显。SKOV-3细胞在10μM和15μM ACSS2抑制剂处理下，PA-1细胞在5μM和10μM处理下，均表现出比常氧条件下更显著的迁移和侵袭抑制，表明ACSS2在卵巢癌转移过程中发挥促进作用，尤其是在缺氧应激条件下。

ACSS2抑制调控卵巢癌中的PI3K信号

Western blot结果显示，ACSS2抑制对PI3K信号通路的影响存在细胞类型特异性。在PA-1细胞中，缺氧可诱导PI3K表达升高，而ACSS2抑制能降低PI3K蛋白水平。然而在SKOV-3细胞中，缺氧并未显著影响PI3K表达，ACSS2抑制也无明显作用，表明ACSS2对卵巢癌细胞增殖和侵袭的调控可能存在不同的下游通路机制。

ACSS2抑制降低HIF-2α稳定性及其下游基因表达

研究人员发现，缺氧可诱导HIF-2α蛋白水平升高，而ACSS2抑制能剂量依赖性地降低SKOV-3和PA-1细胞中HIF-2α的表达。RT-qPCR分析进一步显示，ACSS2抑制显著下调缺氧条件下HIF应答基因（VEGFa、MMP9、PAI1和PGK1）的转录水平。值得注意的是，PGK1作为HIF-1选择性靶基因同样受到抑制，提示ACSS2可能通过表观遗传机制广泛调控HIF信号通路。

本研究系统阐明了ACSS2在卵巢癌缺氧适应中的核心地位。ACSS2在高级别浆液性卵巢癌中的核定位过表达特征，使其有望成为预后评估的生物学标志物。在分子机制层面，ACSS2通过双重调控PI3K信号和HIF-2通路，协同促进卵巢癌细胞在缺氧微环境下的增殖、侵袭和转移能力。特别值得注意的是，缺氧微环境增强了卵巢癌细胞对ACSS2抑制的敏感性，这为针对肿瘤代谢的精准治疗提供了新思路。ACSS2抑制剂可能通过破坏癌细胞的代谢适应机制，克服传统化疗的耐药问题，尤其适用于治疗高度缺氧的晚期卵巢癌。未来研究应着重探索ACSS2在卵巢癌中的上游调控机制，以及ACSS2抑制剂与现有化疗方案的协同效应，推动这一新靶点向临床转化，为改善卵巢癌患者预后提供新的治疗策略。