综述：基于PROTAC的HDAC降解——靶向表观遗传治疗的范式转变

《ChemMedChem》：PROTAC-Based HDAC Degradation: A Paradigm Shift in Targeted Epigenetic Therapies

本文系统综述了蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术降解组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的最新进展。与传统抑制剂相比，HDAC-PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统实现靶蛋白完全降解，在癌症、神经退行性疾病等领域展现出持久疗效。文章重点探讨了HDAC3/4/6/8等亚型选择性降解剂的分子设计策略，同时指出其药代动力学优化和体内验证是临床转化的关键挑战。

　　

Abstract

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术通过泛素-蛋白酶体系统实现靶向蛋白降解，已成为表观遗传治疗的新范式。与传统仅抑制酶活性的HDAC抑制剂不同，PROTAC介导的完全蛋白降解策略能产生更持久、更特异性的治疗效果。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)作为重要的表观遗传调控因子，在肿瘤发生、神经退行性病变及炎症疾病中发挥关键作用。HDAC-PROTAC的开发有效克服了传统抑制剂存在的脱靶效应、作用时长有限及耐药性等瓶颈。最新研究已成功设计出针对HDAC₃、HDAC₄、HDAC₆和HDAC₈等特定亚型的选择性降解剂，临床前研究显示出卓越疗效。

Graphical Abstract

图示化展示了HDAC-PROTAC的分子设计逻辑：通过E3连接酶配体、连接链与HDAC抑制剂（羟肟酸类、苯甲酰胺类、酰肼类）的三元复合物形成，引导HDAC蛋白的泛素化修饰及蛋白酶体降解。该技术通过精确控制HDAC蛋白水平调控细胞稳态，为癌症、炎症性疾病及神经功能障碍等疾病提供创新治疗策略。

Conflict of Interest

作者声明无利益冲突。

文章深入解析了HDAC-PROTAC分子的结构优化路径，重点探讨了连接链长度/刚柔性对降解效率的影响规律。值得注意的是，采用CRBN/VHL等E3连接酶配体与不同HDAC抑制剂的组合策略，可实现对特定HDAC亚型的差异化降解。在疾病应用层面，HDAC₆-PROTAC在多发性骨髓瘤模型中展现出超越传统抑制剂的抗肿瘤活性，而针对HDAC₃的脑部递送系统则为阿尔茨海默病治疗提供新思路。然而，该技术仍面临口服生物利用度低、体内清除动力学复杂等挑战，需要进一步加强药代动力学研究和临床验证。