伊萨妥昔单抗联合化疗治疗复发性/难治性急性淋巴细胞白血病或急性髓系白血病的儿童患者：ISAKIDS研究

《HemaSphere》：Isatuximab in combination with chemotherapy for pediatric patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia or acute myeloid leukemia: The ISAKIDS study

ISAKIDS试验评估了isatuximab联合标准化疗在儿童复发难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）中的疗效及安全性。结果显示，完全缓解率（CR/CRi）为52%（ALL）和61%（AML），但均未达预设阈值（≥60%或≥70%），试验终止。主要不良反应为发热中性粒细胞减少症（FE）和细胞因子释放综合征（CRS），其中一例CRS致死亡。研究强调需进一步探索该疗法在儿童中的潜力。

　　在儿童急性白血病的治疗领域，复发或难治性病例一直是一个严峻的挑战。这些患者通常对标准治疗方案不再敏感，导致病情恶化，预后较差。现有治疗手段往往伴随着显著的毒副作用，这使得寻找更有效且更安全的治疗方案成为迫切需求。近年来，免疫治疗在成人血液肿瘤中取得了显著进展，特别是针对CD38靶点的抗体药物，如伊沙妥昔单抗（isatuximab）。该药物已被批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM），但其在儿童白血病中的应用尚未得到充分验证。因此，开展针对儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）的临床试验，如ISAKIDS研究，成为探索新疗法的重要一步。

ISAKIDS研究是一项Ⅱ期、单臂、多中心、开放标签的临床试验，旨在评估伊沙妥昔单抗联合标准挽救化疗在复发/难治性儿童ALL或AML患者中的疗效和安全性。研究纳入了年龄在28天至18岁之间的儿童患者，分为B细胞来源的ALL、T细胞来源的ALL以及AML三个队列。患者在治疗前必须满足一定的条件，例如未接受超过一次的挽救治疗，并且在开始伊沙妥昔单抗治疗前的白细胞计数需低于20×10?/L。这一要求是在研究初期对九名接受治疗的患儿进行安全性评估后，根据出现的不良事件（AEs）而制定的。此外，接受造血干细胞移植（HSCT）或在最近六个月接受过抗CD38治疗的患者被排除在外。

研究的治疗方案包括诱导治疗和巩固治疗两个阶段。在诱导阶段，所有患者均接受伊沙妥昔单抗20mg/kg的治疗，随后根据疾病类型（ALL或AML）分别进行5周或3周的每周一次输注。诱导治疗开始后，第8天或根据研究者判断，可添加标准挽救化疗。如果患者对诱导治疗表现出初步反应（如中性粒细胞计数≥500/mm3，血小板计数≥50,000/mm3），则可能进入巩固治疗阶段，采用每两周一次的伊沙妥昔单抗联合化疗方案，或者对于AML患者，可选择进行第二次类似的诱导治疗（前提是骨髓中原始细胞比例低于20%）。此外，研究还要求所有患者接受鞘内化疗作为预防措施，以降低中枢神经系统受累的风险。

研究的主要终点是完全缓解（CR）率，包括达到CR或CRi（完全缓解伴不完全外周血细胞恢复）的比例。结果显示，在59名可评估患者中，有32名（54%）达到了CR或CRi，其中B细胞来源的ALL患者有13名（52%），T细胞来源的ALL患者有5名（45%），AML患者有14名（61%）。尽管这些结果表明伊沙妥昔单抗与标准挽救化疗的联合应用在一定程度上有效，但CR/CRi率未能达到预设的阶段推进标准，即T-ALL队列需≥60%，B-ALL和AML队列需≥70%。因此，ISAKIDS研究在完成第一阶段后被终止，不再接受新的患者入组。

研究的次要终点包括微小残留病（MRD）状态和安全性。通过本地和中央实验室的分析，有18名CR/CRi患者（56%）达到了MRD阴性状态，其中B-ALL和T-ALL患者使用10??敏感性阈值，AML患者使用10?3敏感性阈值。尽管伊沙妥昔单抗联合化疗的总体安全性可控，但有一例严重的细胞因子释放综合征（CRS）事件发生，患者在首次输注伊沙妥昔单抗后第20天死亡，其基线白细胞计数较高（188×10?/L），这可能是一个重要的风险因素。因此，研究协议进行了修改，要求在首次输注前白细胞计数需低于20×10?/L。

从整体来看，ISAKIDS研究的参与者年龄分布较为广泛，其中AML患者平均年龄略高于B-ALL和T-ALL患者。大多数B-ALL患者处于第二次复发阶段，而T-ALL和AML患者则多处于第一次复发阶段。值得注意的是，部分患者曾接受过造血干细胞移植（HSCT）或CAR-T细胞疗法，这可能影响其对治疗的反应。此外，研究中还涉及CD38表达水平的分析，结果显示在可评估的患者中，CD38的表达水平与伊沙妥昔单抗的疗效之间没有明确的关联，这提示CD38表达可能不足以预测药物的治疗效果。

在安全性方面，所有患者均出现了至少一项治疗相关的不良事件（TEAE），其中大多数为轻度或中度。最常见的是发热性中性粒细胞减少症、发热和输注相关反应（IRR），其中IRR主要为1-2级。然而，有部分患者出现了3级或以上的严重不良事件，包括发热性中性粒细胞减少症、败血性休克和口腔黏膜炎。此外，有一名AML患者因严重的CRS事件死亡，这引发了对药物安全性的进一步关注。为了减少CRS的发生风险，研究者在后续修改了研究方案，要求在首次输注前白细胞计数需低于20×10?/L。

尽管研究未能达到预设的阶段推进标准，但其结果仍提供了重要的临床信息。例如，伊沙妥昔单抗在联合标准挽救化疗的情况下，对复发/难治性儿童白血病表现出一定的疗效，且其毒性可管理。此外，研究还揭示了CD38表达与药物反应之间的关系并不完全明确，这可能对未来的治疗策略设计产生影响。考虑到患者群体的复杂性，包括多次治疗失败和接受过HSCT的情况，研究的疗效可能受到这些因素的限制。因此，未来的研究可能需要进一步优化治疗方案，例如延长伊沙妥昔单抗的暴露时间，或探索与其他靶向治疗或免疫疗法的联合应用。

研究还发现，尽管CD38表达水平较高，但药物的疗效并不完全依赖于这一指标。例如，在一些CD38表达较低的患者中，仍可观察到良好的治疗反应。这提示CD38可能不是唯一或决定性的治疗靶点，其他分子机制可能在其中发挥作用。因此，未来的临床试验可能需要考虑更多的生物标志物或个体化治疗策略，以提高疗效并减少不必要的副作用。

此外，研究中的一些患者因需要桥接至异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）而提前停止了巩固治疗，这表明在某些情况下，治疗策略的选择可能会影响最终的缓解率。对于AML患者，部分未接受第二次诱导治疗的患者仅在首次诱导后接受了异基因移植，这也可能是影响总体缓解率的因素之一。

研究的局限性在于，纳入的患者群体高度复杂，包括多次复发、难治性病例以及接受过多种治疗的患者。这使得评估伊沙妥昔单抗的真实疗效变得更加困难，因为这些患者对其他治疗方案的耐药性可能已经很高。此外，由于部分患者未能完成计划的治疗周期，研究结果可能受到这些因素的影响。

尽管ISAKIDS研究未能推进至第二阶段，但其为儿童急性白血病的治疗提供了新的视角。研究显示，伊沙妥昔单抗在联合标准挽救化疗的情况下，具有一定的疗效，且安全性可管理。这为未来探索伊沙妥昔单抗在其他治疗阶段或与其他免疫疗法的联合应用提供了依据。同时，研究也强调了对复发/难治性儿童白血病患者进行个体化治疗的重要性，以优化疗效并减少不必要的毒性负担。

未来的研究可能需要考虑更长的治疗周期、更严格的患者筛选标准，以及更全面的生物标志物分析，以进一步明确伊沙妥昔单抗在儿童白血病治疗中的潜力。此外，研究者还建议，在治疗方案中纳入更多的支持性措施，如更有效的预处理药物，以减少治疗相关的不良反应。总之，ISAKIDS研究为复发/难治性儿童白血病的治疗提供了重要的数据支持，同时也指出了未来研究的方向和挑战。