综述：基于人工智能的1型神经纤维瘤病相关外周和中枢胶质瘤精准诊断与治疗工具

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Artificial intelligence-based tools for precision diagnosis and treatment of neurofibromatosis type 1 associated peripheral and central glial tumors

本综述系统探讨了人工智能（AI）技术在1型神经纤维瘤病（NF1）相关胶质瘤精准诊疗中的应用前景与挑战。文章详细阐述了机器学习（ML）、深度学习（DL）及可解释人工智能（XAI）在NF1相关外周神经鞘瘤（如丛状神经纤维瘤PNF、非典型神经纤维瘤性肿瘤ANNUBP、恶性外周神经鞘瘤MPNST）和中枢神经系统胶质瘤（如视路胶质瘤OPG）的影像组学分析、病理图像识别及分子分型中的最新进展，并指出数据稀缺、模型可解释性及伦理问题是当前AI临床应用的主要瓶颈。

　　

背景与原理

近年来，人工智能（AI）在临床和研究领域的影响力急剧上升，1型神经纤维瘤病（NF1）的研究也因此受益。NF1作为一种常见的遗传性肿瘤综合征，患者不仅易发生皮肤、骨骼等多系统病变，其发生中枢神经系统（CNS）肿瘤的风险也显著增加，特别是胶质瘤，风险约为20%。NF1相关的肿瘤诊断因临床表现多样、生长模式难以预测而充满挑战。传统的诊断工具如活检具有侵入性，而影像学检查有时难以做出明确诊断。基于AI的工具，特别是那些采用机器学习（ML）和深度学习（DL）算法的工具，在检测和诊断多种肿瘤方面已显示出令人鼓舞的结果。这些工具能够分析海量数据，识别可能被人眼忽略的细微模式，并提供实时预测。

人工智能背景

人工智能是精准医学中的重要工具，其子领域包括机器学习、深度学习和可解释人工智能（XAI）。AI指的是开发能够执行通常需要人类智能的任务的计算机系统，例如感知、推理、学习和决策。

机器学习是AI的一个子集，涉及开发能够从数据中学习并随时间改进性能而无需显式编程的算法。ML算法可以识别数据中的模式并基于这些模式进行预测。然而，在能够准确识别这些模式之前，为训练ML算法进行特征工程至关重要。特征工程是由人员执行的选择、转换和从原始数据中提取相关特征的过程，旨在提高ML模型的性能。

深度学习是ML的一个子集，涉及神经网络的发展，这些神经网络是受人类大脑结构和功能启发的计算模型。深度神经网络由多层组成，每一层处理来自前一层的输入。与ML不同，DL将特征工程步骤嵌入到算法本身中，直接从原始数据中提取相关特征。DL在需要识别复杂模式的任务中已被证明特别有效，例如图像和语音识别。像U-Net、全卷积网络和DeepLab这样的网络可以学习复杂的空间模式，并在各种医学成像任务中取得了显著成功。虽然许多分割方法专注于二维图像，但医学应用通常需要对三维体积数据进行分割。3D卷积网络和2D架构的体积扩展等技术解决了3D分割的挑战。体积分析和3D成像能够全面理解复杂的解剖结构和病理。像3D U-Net和V-Net这样的网络利用体积信息来实现精确的分割、检测和分类任务。一个新兴趋势表明，体积分析涉及将AI与虚拟和增强现实相结合，以实现沉浸式可视化。

可解释人工智能旨在通过提供对AI系统如何做出决策的洞察，使AI算法对人类更加透明和可理解。XAI在医疗健康等领域尤为重要，因为理解AI系统诊断或治疗建议背后的推理过程至关重要。一种XAI方法是开发本质上可解释的模型，例如决策树或线性回归模型。这些模型相对简单且易于解释，允许清晰理解它们如何得出决策。另一种方法是为黑盒模型（如DL网络）开发事后解释。这些解释试图通过检查网络的权重和激活来提供对特定决策原因的洞察。例如，在图像分类中，一种XAI技术可以突出显示图像中对网络决策影响最大的部分。医学XAI中一个前景广阔的研究方向涉及生成反事实解释，旨在解释输入的哪些最小变化会导致不同的诊断。这种方法可以帮助临床医生和患者更好地理解模型的行为及其决策边界。

1型神经纤维瘤病中的胶质瘤

神经纤维瘤包含单倍体不足（NF1^+/-）和肿瘤性（NF1^-/-）的雪旺细胞，并伴有免疫细胞、神经元、血管细胞、成纤维细胞和胶原蛋白。它们在雪旺细胞成熟过程中产生，取决于内在和外在因素。神经纤维瘤包括丛状、局限性皮肤、弥漫性皮肤、局限性神经内（皮下）等亚型。局限性皮肤神经纤维瘤是一个众所周知的良性关键特征。丛状神经纤维瘤（PNF）表现出复杂的生物学行为，易于发生非典型和恶性转化。虽然主要是良性的，但PNF可引起显著疼痛、畸形和危及生命的并发症。标准的手术治疗现在正伴随着新的靶向治疗，例如MEK1/2（促分裂原活化蛋白激酶激酶1/2）抑制剂（MEKi）。2020年，司美替尼（selumetinib）成为美国FDA批准的首个用于治疗NF1相关症状性、不可手术PNF的儿科患者的药物。最近，米达美替尼（mirdametinib）被批准用于治疗成人不完全切除的PNF患者。识别NF1相关外周神经鞘肿瘤向非典型转变具有挑战性。这些非典型神经纤维瘤（或称生物学潜能不确定的非典型神经纤维瘤性肿瘤，ANNUBP）可能已经积累了CDKN2A/B改变，但可能仅表现出细微的组织学差异或临界影像学特征。在这方面，基于AI的技术可能有助于使诊断更加安全且独立于观察者。

除了神经纤维瘤，NF1儿童中最常见的肿瘤是低级别胶质瘤（主要是毛细胞星形细胞瘤），通常位于视路和脑干。尽管这些肿瘤通常表现为良性临床过程，但对于视力受到威胁和疾病进展的患者仍需治疗。低级别胶质瘤的治疗标准是手术切除。然而，由于NF1患者的肿瘤主要位于视路和脑干，手术切除在许多情况下并非可选方案。常规治疗方法包括基于长春新碱和卡铂的化疗方案。在一项针对25名复发、难治或进展性低级别胶质瘤的NF1儿科患者的II期研究中，40%的患者使用司美替尼后肿瘤缩小≥50%，仅一名患者出现疾病进展。

恶性胶质瘤构成了特别的挑战。恶性外周神经鞘瘤（MPNST）是高度侵袭性的肉瘤，是NF1患者中最常见的恶性肿瘤，也是导致死亡的主要原因。MPNST对常规化疗和放疗不敏感。同样，手术切除是治疗的基石。然而，在不完全切除的MPNST或转移病例中，预后很差。探索由NF1突变暗示的分子通路的新治疗方法，例如依维莫司（everolimus）和贝伐珠单抗（bevacizumab），或西罗莫司（sirolimus）和加奈特斯匹（ganetespib），尚未产生额外益处。一项评估联合使用mTOR和MEK抑制（索拉美替尼solumetinib和西罗莫司）的研究结果尚未公布（NCT03433183）。

恶性中枢神经系统（CNS）肿瘤的预后在NF1患者中通常比非NF1患者更差。与外周肿瘤一样，NF1基因产物神经纤维蛋白功能的完全丧失是CNS肿瘤发生所必需的，但其他遗传异常，如TP53缺失、ATRX突变、CDKN2A/B纯合缺失或突变、PIK3CA或PIK3R1突变、SUZ12缺失，以及NF1单倍体不足的环境和免疫系统，是肿瘤发展的驱动因素。因此，NF1相关的CNS胶质瘤通常源于RAS/MAPK通路改变的后果，并且缺乏在NF1之外与胶质瘤发展相关的其他基因的改变，例如BRAF、TERT、EGFR、IDH和组蛋白H3突变。根据当前世界卫生组织（WHO）分类系统，NF1中出现的胶质CNS肿瘤有特定类型。除了这本权威教科书外，一些新报告还涉及了目前NF1中未涵盖的其他CNS肿瘤类型，例如多层菊形团胚胎性肿瘤、弥漫性低级别星形细胞瘤（WHO 2-3级）、SEGA样星形细胞瘤、H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤和不确定亚型的低级别星形细胞瘤。Lucas等人根据分子检测提出了两个亚组：由NF1基因双等位基因失活引起的惰性/主要儿童期胶质瘤（表观遗传上为“NF1背景下发生的毛细胞星形细胞瘤”），以及具有CDKN2A纯合缺失或ATRX突变等进一步遗传改变的侵袭性/主要成人期胶质瘤（表观遗传上多为具有毛细胞特征的高级别星形细胞瘤或IDH野生型胶质母细胞瘤的亚类）。其他研究表明，一部分儿童低级别胶质瘤表现出进一步的改变，例如涉及FGFR1的改变。在NF1相关胶质瘤中，视路的毛细胞星形细胞瘤是最常见的，主要影响幼儿，需要进行彻底的诊断评估。与NF1相关的非毛细胞星形细胞瘤胶质瘤预后较差。因此，也需要为这组患者制定特定的解决方案，这与其他癌症患者不同。重新评估现有数据集并利用AI进行安全的组织学诊断可能会增强NF1亚型的识别和治疗方案的细化。

AI在病理学中的应用

常规病理学

组织病理学图像提供了关于肿瘤细胞组成和结构的详细信息，这对于诊断和治疗计划至关重要。然而，手动分析这些图像可能耗时且主观。AI算法，特别是基于DL的算法，可以学会识别组织病理学图像中的复杂模式和特征，从而实现精确的肿瘤分类和分级。这些DL模型在不同组织学图像数据集上进行训练，使它们能够基于人眼不易辨别的细微视觉线索来区分不同的肿瘤类型和级别。

NF1患者组织（如神经鞘瘤、脑肿瘤或其他病变）的组织病理学诊断仍然主要基于苏木精-伊红（HE）染色的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）切片、免疫组织化学以及日益增多的分子组织诊断。标本主要通过显微镜或数字化的全玻片图像（WSI）进行分析。这项工作是主观的、劳动密集型的且耗时的，并且在很大程度上取决于神经病理学家的技术、临床经验、培训和 workflow。WSI解读的主观性和可重复性有可能通过DL处理任务和提取复杂的特征层次来克服。在这一领域，使用DL进行WSI中的肿瘤分割和分类方法近年来发展显著；然而，它们仅被很少地应用于NF1相关肿瘤。但是，基于DL的方法已经变得强大，并且已经在几种其他疾病和模型生物体中开发出来。

除了NF1相关的胶质瘤诊断外，已有几种方法使用基于AI的分析处理组织学切片：基于注意力的多示例学习（attMIL）方法从组织病理学图像预测脑肿瘤的分子改变和亚型；基于注意力的卷积神经网络（CNN）从组织病理学图像分类脑膜瘤；深度神经网络/领域特异性ResNet架构用于分类脊髓室管膜瘤；DL和ML用于周围神经组织形态计量学中的图像处理；使用AxonDeepSeg框架自动分割有髓鞘周围神经纤维；以及病理学领域的许多其他研究。然而，关于NF1相关肿瘤和组织的组织学分析的出版物很少。

组织基础分析、数据集和分子病理学

最近一项研究应用拉曼光谱（一种分子光谱技术）于皮肤神经纤维瘤和其他组织的标本，以识别神经纤维瘤与其他生理实体的边界并优化手术程序。通过结合隔离SERDS技术和U-Net CNN，可以区分肿瘤与其他组织。进一步的组织基础研究有潜力在未来提供关于生物组织化学和分子组成的详细信息。希望多染色DL不仅能够解决精确的组织学诊断问题，还能通过使用一系列额外的信息（如遗传胚系信息、分子背景、特定特征如免疫细胞浸润等）来提供预后能力，正如最近在结肠癌中所展示的那样。

使用从癌症基因组图谱（TCGA）PanCancerAtlas提取的数据和ML，Way及其同事能够检测MEKi敏感性和Ras通路激活，这也典型见于NF1相关组织。同一研究组最近证明了预测细胞培养中NF1基因型的新选择。他们使用高内涵显微镜和培养的雪旺细胞细胞器染色进行特征提取和ML，以预测NF1基因型，例如用于靶向药物测试。一个DL模型已经在对胶质母细胞瘤亚型上进行训练，这可能对NF1相关胶质母细胞瘤患者具有预后意义。另一个AI模型被建立用于使用基因组学、影像学和人口统计学数据通过DL预测NF1相关外周神经系统（PNS）肿瘤中的良性和恶性肿瘤。一种机器学习方法利用游离DNA特征对神经鞘瘤中的恶性和恶性前细胞进行分类。该方法识别了片段组学特征，以区分非典型神经纤维瘤与良性PNF以及MPNST，对于NF肿瘤学患者的精准管理非常强大。开发Healx Healnet平台以识别NF1中的新疗法是一个有前景的方法，直接在NF1中利用AI进行药物发现和应用。尽管目前尚无证据表明该应用具有真正的临床附加价值或经过验证的有效性，但由于有前景的方法（针对选定候选药物的II期研究以及于2024年8月获得美国FDA的研究性新药批准），此类证据似乎可能在不久的将来出现。此外，从NF数据门户检索的77个NF1相关肿瘤的转录组数据也在MultiPLIER的潜在变量背景下被使用，MultiPLIER作为一个ML工具，用于识别药物开发候选物、基因表达变量以及免疫和蛋白质活性特征。由AI驱动的药物反应预测是一个新兴领域，多组学可以作为DL算法不可或缺的工具。然而，一些经验丰富的科学家批评数据集准备不足，需要协调。毕竟，最初的步骤很好地展示了协调如何加速NF1中的数据探索。

来自NF1患者和NF1相关肿瘤的基因组数据可以进行分割，以检测不同患者及其样本之间的相似性，或相似样本之间的差异。这种方法是可取的，因为分子数据分割将有助于识别靶向治疗。为了实现这一目标，出现了NF特异性数据共享平台，例如SYNAPSE，它提供信息并促进协作使用特定的NF相关数据集。有60多个结果与NF1相关，170多个与脑肿瘤相关。虽然尚未用于基于AI的应用，但SYNAPSE上描述的项目，例如“定义NF1中胶质瘤形成模式的因素”或儿童肿瘤基金会（CTF）数据门户，可能对进一步评估具有重要意义。

AI在影像学中的应用

非放射学基于AI的影像分析

如前所述，皮肤神经纤维瘤是NF1的标志性表现。临床异质性很高。随着新疗法的出现，精确跟踪肿瘤表现和生长似乎至关重要，例如通过评估患者带有神经纤维瘤的皮肤图像。这目前正在约翰斯·霍普金斯大学、昆士兰大学和悉尼大学之间的国际合作中进行研究，利用ML和DL进行分割，评估NF1患者的2D摄影。

放射学成像——概述

NF1患者因其疾病的多种表现，在一生中可能接受各种影像学检查。

皮肤神经纤维瘤带来了巨大的美观和生活质量问题，因此是除了传统手术方法外新疗法开发的目标。基于AI的对全身（WB）神经纤维瘤表现的2D和3D图像分析，可以是在新治疗中获得可靠结果的强大工具。

典型的骨骼变化，如脊柱侧凸和长骨畸形，使用常规X射线检查。磁共振成像（MRI）在研究与疾病相关的肿瘤中至关重要。由于NF1患者在辐射暴露后发生继发性肿瘤的风险增加，MRI是首选成像方式。18F-氟代脱氧葡萄糖（18FDG）正电子发射断层扫描（PET）、MRI和18FDG PET计算机断层扫描（CT）对于解决与肿瘤恶性相关的问题至关重要。NF1中临床最相关的肿瘤是PNF和视路胶质瘤（OPG）。由于PNF通常体积巨大、形状复杂，标准的一维或二维肿瘤生长标准在检测PNF的小体积变化方面价值有限。类似地，通过常规的一维或二维测量评估OPG的生长价值有限。此外，尽管使用了形态学和定量标记物（例如扩散加权磁共振成像-DWI和PET/CT），关于PNF恶性转化为MPNST的诊断可靠性仍然有限。因此，AI/ML-based技术有潜力提高NF1的诊断准确性。在这方面，自动肿瘤分割、体积测量和基于影像组学的方法特别令人感兴趣。

AI驱动的影像组学建立在从医学图像（如纹理、形状和强度变化）中提取各种数值细节的能力之上。这些细节揭示了复杂的肿瘤模式，突出了它们的差异、血液供应和周围环境。研究这些细节的传统方法耗时、观察者间可能存在差异，并且可能无法利用图像中的所有有价值信息。卷积神经网络（CNN）已证明其从这些细节中学习和提取复杂模式的能力。这些AI模型使用来自各种肿瘤类型的大型数据集进行训练，使它们能够识别与特定肿瘤特征相关的细微模式。凭借这些知识，模型随后可以预测精细的特征，如肿瘤生长、血管生成、组织坏死和侵袭。AI驱动的影像组学在估计肿瘤对治疗的反应方面具有巨大潜力。通过研究治疗前拍摄的图像中的细节，这些模型可以提供对不同治疗反应良好机会的见解。这有助于选择正确的治疗并使其个性化。AI模型的预测能力来自其捕捉随时间推移的详细变化的能力，因为治疗效果表现为肿瘤形状和纹理的轻微变化。AI影像组学可以早期检测这些变化，有助于及时告知治疗策略。

丛状神经纤维瘤和视路胶质瘤的基于影像的诊断

丛状神经纤维瘤（PNF）在脂肪抑制的T2加权序列上可以清晰地与周围组织区分开来，表现为高信号病变。PNF的存在和高内肿瘤负荷是发展MPNST的风险因素。因此，全身MRI（WB-MRI）是长期监测PNF的推荐成像方式，根据当前欧洲参考网络（ERN）非视路胶质瘤（GENTURIS）肿瘤监测指南，至少在过渡到成年期时应进行WB-MRI检查。2019年，Uthoff等人提供证据表明，定量影像组学特征可以提示PNF的恶性状态。他们确定了T1和T2 MRI强度及纹理特征在从丛状良性神经纤维瘤和MPNST比较中具有显著不同的特征表达。CT特征未被发现具有显著性。通过聚类分析，Liu等人进一步说明NF1突变类型与从WB短tau反转恢复（STIR）MRI数据中提取的定量影像特征相关。因此，存在基因型-表型相关性。另一方面，未发现肿瘤大小和肿瘤位置之间的相关性。

视路胶质瘤（OPG）是NF1儿童中最常见的中枢神经系统（CNS）肿瘤，发生率为15-20%。MRI可以将OPG显示为视神经、视束或视交叉的增大，在T2加权序列上信号相对较高。当前的ERN GENTURIS指南建议对眼科检查提示OPG或结果不确定的患者进行头颅MRI。此外，建议对临床怀疑有脑肿瘤的患者进行头颅MRI以进行鉴别。与WB-MRI类似，对于NF1患者的头颅MRI没有具体的协议建议。然而，欧洲儿科肿瘤学会（SIOPE）的脑成像指南和儿科神经肿瘤反应评估（RAPNO）低级别肿瘤成像指南可以作为指导。自动分割模型也已被开发用于OPG。与其他CNS肿瘤（例如胶质母细胞瘤）相比，当前的分割性能显著较低，部分原因是通常数据集较小。已发表的OPG分割方法在包括25个MRI数据集的研究中达到了DICE系数0.694±0.088，在使用202个MRI数据集的Artzi等人2020年的研究中达到0.761±0.011，在基于494个MRI数据集的Nalepa等人的研究中达到0.799±0.047。最近，一个名为CAVS-NF1的基于AI的Web工具被开发出来，用于NF1 OPG的MR-T1体积分析，该工具基于SwinUNETR分割，可免费且易于使用。该应用程序已广泛应用于临床研究（NF1-OPG自然史研究，ACNS 1831）。它已被证明速度非常快（仅100秒），体积误差低（约16.7%），并且比人工操作更准确。

NF1肿瘤负荷

基于MRI的3D体积测量已被确立为评估NF1患者内肿瘤负荷的更强大方法，但与显著的时间投入相关。只有少数自动或半自动方法被提出来加速WB-MRI肿瘤分割。这可能是由于罕见疾病的普遍挑战（即小数据集和因长研究采集周期导致的数据异质性）以及NF1本身（即大量扫描体积中PNF表现的多样性和通常独特性）相关的挑战。在文献中提出的大多数方法中，需要与用户进行交互，例如，必须预定义要分割肿瘤的区域，必须对每个肿瘤的中心进行注释，或者事后必须从肿瘤体积中排除错误分类的结构。Zhang等人最近的工作提出了一个基于125个WB-MRI研究训练集和33个研究测试集的深度交互网络（3D U-Net）。然而，目前完全自动化的PNF分割似乎不可行。例如，Zhang等人报告，基于3D U-Net的自动分割与专家分割的体积重叠（通过Dice系数测量）仅为25%。影像学研究主要限于分割，即改进肿瘤体积的确定和肿瘤分类（良性 vs. 恶性）。需要进一步的研究，例如，调查影像特征对肿瘤生长或恶性转化的预测价值。然而，这种方法需要分析不同采集时间点的特征变化（delta影像组学）。

AI在治疗决策中的作用

AI在增强NF1相关胶质瘤患者的精准治疗决策方面展现出日益增长的前景。当前AI在NF1肿瘤管理中最有前景的应用之一是基于影像组学的肿瘤分类。相比之下，治疗反应的预测和NF1相关肿瘤的风险分层仍需进一步发展。

研究现已表明，AI应用能够以比放射科医生更高的准确性区分影像组学特征数据。在一项包含NF1、NF2-施万细胞瘤病（SWN）和其他患者（N=266）的多中心研究中，Zhang等人于2021年表明，使用基于MRI的影像组学特征训练的ML分类器在区分良性与MPNST方面优于放射科医生。Ristow等人进一步说明良性和MPNST显示出特征性的MRI影像组学特征，并且ML分类器可以以高灵敏度和特异性区分它们。非典型肿瘤显示出介于良性和MPNST之间的中间特征分布。在另一项研究中，Zhang等人评估了基于MRI的ML算法在区分PNF和神经鞘瘤方面的效用。然而，鉴于相对较小的样本量，当前NF1影像组学研究的解释仍存在一些不确定性。需要多中心研究来调查这些特征相对于其他图像采集参数的有效性和稳健性。

在临床常规中，形态学标准如分叶状外观、不规则肿瘤边缘、瘤周水肿和瘤内异质性被认为是令人担忧的特征，表明PNF向ANNUBP或MPNST恶性转化。然而，基于形态学特征的诊断准确性有限，报告的敏感性和特异性范围分别为33%至99%（敏感性）和33%至95%（特异性）。定量成像，如DWI，可以进一步提高诊断准确性；然而，尽管定量DWI技术（包括IVIM）有所进步，但仍需改进。

因此，基于影像组学特征的肿瘤分类可用于进一步提高诊断准确性，并促进个性化治疗的决策。几种基于AI的分类器在区分肿瘤亚型和行为方面实现了高灵敏度和特异性，并且还能够对胶质瘤亚型进行分类和评估生存期；然而，迄今为止它们缺乏对NF1患者的特异性。最近，Vershinina等人提出了两个可解释的ML模型，用于对胶质瘤亚型进行分类并预测生存概率。尽管这些模型仅基于13个基因的表达进行预测，但结果显示出高分类和判别准确性。未来将显示它们在个性化治疗策略和提高预后准确性方面的巨大潜力。

当前的快速发展将桥接AI、基于肿瘤的多组学数据和临床肿瘤学，以实现精准治疗，包括NF1相关肿瘤。这些快速发展的领域包括基于AI的改进组织型分类（如在妇科癌症类型的广泛国际合作中所展示的，并且正在为改进胶质瘤亚型分类进行中），从临床前数据中识别最佳药物组合，实施AlphaFold的预测（这些预测需要针对NF1蛋白保持绝对最新），以及分析对计划治疗的最预期反应。所有这些方法还需要基于标准标准，以便为临床决策提供最佳科学基础。

挑战

NF1由于其可变的表达性和多系统受累而呈现出复杂的临床管理挑战。虽然AI方法为诊断准确性和治疗优化提供了潜在的解决方案，但几个基本障碍限制了它们在NF1中的实施。

数据稀缺

一个主要挑战是缺乏大型、精心策划、标准化和高质量的数据集来训练稳健的AI算法。这种稀缺性表现在多个层面：NF1特定的ML研究通常使用的队列规模在39至347名患者之间，而对罕见病ML应用的系统评价显示，35.5%的研究涉及少于100名