2-氨基吡唑并嘧啶并吡啶酮衍生物的设计与合成：作为RETV804M和RETG810C激酶抑制剂

《Chemical Biology & Drug Design》：Design and Synthesis of 2-Aminopyrazolpyrimidopyridone Derivatives as RETV804M and RETG810C Kinase Inhibitors

针对RET V804M和G810C溶剂前沿突变，设计合成了2-氨基吡唑嘧啶衍生物，其中7la对CCDC6-RET V804M突变细胞抑制IC50为0.271 μM，7qe对V804M和G810C突变细胞分别抑制IC50 0.841和0.272 μM，同时剂量依赖性抑制RET下游信号。但药代性质较差，7qe可作为新型抑制剂开发先导化合物。

　　

摘要

RET（转染过程中发生重排的酪氨酸激酶）的癌变转化与多种癌症有关。第二代RET抑制剂普拉塞尔替尼（pralsetinib）的临床治疗效果因获得性耐药性而大打折扣，这种耐药性通常由溶剂前沿突变（如RET^G810R/S/C）引起。本文设计并合成了一类2-氨基吡唑并嘧啶并吡啶酮衍生物，作为RET^V804M和RET^G810C溶剂前沿突变体的抑制剂，以克服普拉塞尔替尼的耐药性。其中最有效的化合物之一7la对携带CCDC6-RET^V804M突变的BaF3细胞的增殖具有抑制作用，其IC50值为0.271 μM。有趣的是，该系列中的另一种化合物7qe对同时携带CCDC6-RET^V804M和CCDC6-RET^G810C突变的BaF3细胞也具有抑制作用，其IC50值分别为0.841 μM和0.272 μM。此外，该化合物还能以剂量依赖的方式抑制RET及其下游信号的激活。然而，这些化合物相对较差的药代动力学特性将限制其进一步的发展。因此，化合物7qe可能成为开发新型RET^V804M和RET^G810C抑制剂、克服临床获得性耐药性的理想候选化合物。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。