能够预测患者预后的全面结直肠癌干细胞转录组特征

《Cancer Science》：Comprehensive Colorectal Cancer Stem Cell Transcriptomic Signatures That Can Predict Patient Prognostic Outcomes

基于57例结直肠癌干细胞-like细胞（CRC-SC）与正常结肠上皮干细胞-like细胞（NCE-SC）的转录组比较，本研究鉴定出五种CRC-SC分子亚型，其中包含MUC12、PIGR、PLA2G2A、SLC4A4和ZG16五个基因（Lucky Pentad），其高表达与患者良好预后显著相关。整合五个亚型特征的“通用结直肠癌签名”（GCS）通过公共数据库验证，并成功预测小鼠移植瘤的转移行为。尽管RAS/RAF激活突变与BST2表达存在关联，但未直接影响患者生存。该工具为低成本、快速预后评估提供了新方法，并可能指导精准治疗。

　　在一项针对57条源自患者的人源性结直肠癌干细胞样细胞（CRC-SCs）与正常结肠上皮干细胞样细胞（NCE-SCs）的mRNA表达谱的研究中，科学家们成功识别出五种CRC亚型。这些亚型的识别基于对CRC-SCs与NCE-SCs之间基因表达差异的深入分析，并结合了对患者预后结果的评估。在研究中，科学家们发现第一种CRC-SC亚型中，多个基因如MUC12、PIGR、PLA2G2A、SLC4A4和ZG16的表达水平显著高于其他亚型。这些基因在其他亚型中几乎检测不到，且它们的表达水平与患者的良好预后密切相关。这一发现表明，这些基因的表达模式可能成为预测患者疾病进展的重要生物标志物。

此外，科学家们还分析了其余四种CRC-SC亚型的基因表达特征。这些亚型表现出与NCE-SCs相比显著升高的基因包括DEFA6、BST2、MAGEA6和IGF2。尽管这些基因的个体表达水平对患者的预后有影响，但它们在各自亚型中的协同表达模式同样与预后相关。这说明基因表达的变化不仅是单一基因的影响，更是整个基因表达谱的综合作用。通过整合这五种亚型特异性表达特征，研究团队开发出一种全新的预后指标——通用结直肠癌标志物（General Colorectal Cancer Signature, GCS），该指标不仅能够为每位患者提供个性化的预后预测，还展现了其在实际临床中的应用潜力。

为了验证GCS的临床价值，研究团队还建立了一个新的原位异种移植小鼠模型，以模拟患者在治疗后的实际疾病发展过程。实验结果显示，GCS得分较低的CRC-SCs在小鼠体内容易引发肝和肺的多发转移，而得分较高的CRC-SCs则很少出现这种转移。这一发现进一步支持了GCS在预测患者预后方面的可靠性。

在研究中，科学家们还探讨了驱动基因突变与基因表达特征之间的潜在关联。例如，RAS/RAF激活突变似乎与BST2表达相关，而SMAD4突变的缺失则与IGF2表达有关。然而，这些基因突变与患者生存率之间并没有显著的统计学关联，这表明驱动基因突变可能并不直接决定GCS的高低。相反，GCS可能更多地受到表观遗传调控的影响，如DNA甲基化和非编码RNA的调控机制。

本研究的另一个重要发现是，GCS能够显著提高结直肠癌患者预后预测的准确性。这不仅体现在其在多个公共数据库中的验证，也体现在它在新型小鼠模型中的表现。研究团队还发现，GCS的各个亚型特征与已有的共识分子亚型（CMSs）和结直肠癌内源性亚型（CRISs）之间存在一定的关联性。然而，与CMS的关联较为简单，而与CRIS的关联则更为复杂，这提示了未来研究中需要进一步探讨的潜在方向。

此外，研究还揭示了基因表达与肿瘤微环境（TME）之间的复杂关系。虽然肿瘤微环境在肿瘤的发展过程中扮演了重要角色，但CRC-SCs中的基因表达特征在一定程度上独立于TME的变化。这意味着，通过分析CRC-SCs的基因表达特征，可以更准确地识别与患者预后相关的分子机制。

本研究的意义不仅在于揭示了结直肠癌中基因表达模式的多样性，还在于提供了一种快速、低成本的预后预测方法。这一方法能够帮助医生在临床实践中更有效地制定治疗方案，提高患者生存率和生活质量。同时，研究还指出了潜在的治疗靶点，如MUC12、PIGR、SLC4A4、ZG16等基因，这些基因可能成为未来开发新型治疗策略的突破口。

值得注意的是，研究团队还探讨了GCS在不同肿瘤阶段中的表现。他们发现，GCS得分较低的患者在所有肿瘤阶段中均表现出较差的预后，而得分较高的患者则具有较好的生存率。这一发现为结直肠癌的分期治疗提供了新的视角，即某些基因表达模式可能与特定的肿瘤阶段相关。

此外，研究还指出了一些基因表达与肿瘤微环境之间可能的相互作用。例如，某些基因的表达水平可能受到TME中细胞因子和生长因子的影响。因此，GCS的评估可能需要结合对肿瘤微环境的分析，以获得更全面的预后预测。

本研究的成果为结直肠癌的分子分型和预后预测提供了新的视角，同时也为未来的研究和临床应用奠定了基础。通过进一步的基因表达谱分析和功能研究，科学家们希望能够在更广泛的临床实践中应用GCS，以改善患者的治疗效果和生存率。