肝癌相关成纤维细胞中lncDILC的表达下调通过miR-6071-ZNF395轴促进侵袭性转化

《Cancer Science》：lncDILC Downregulation in Liver Cancer-Associated Fibroblasts Drives Pro-Invasive Conversion via a miR-6071-ZNF395 Axis

lncDILC通过调控miR-6071/ZNF395轴抑制肝细胞癌成纤维细胞转化，敲低lncDILC促进正常成纤维细胞向侵袭性CAFs转化，同时激活IL-6、TGF-β1等促侵袭信号通路，而miR-6071靶向抑制ZNF395可解除其对促炎基因的转录抑制。

　　在肝脏肿瘤的发展过程中，癌相关成纤维细胞（CAFs）扮演了至关重要的角色。这些细胞不仅为肿瘤提供结构支持，还在肿瘤的侵袭、转移以及免疫逃逸等过程中发挥关键作用。尽管CAFs的重要性已被广泛认可，但其从正常成纤维细胞（NFs）转化的具体机制仍然模糊不清。近年来，长链非编码RNA（lncRNA）因其在调控基因表达中的作用而受到关注，尤其是在癌症发生和发展中的潜在影响。lncDILC作为一种在肝癌干细胞中表达下调的lncRNA，其功能已被初步研究，但在肝癌相关成纤维细胞的转化过程中，lncDILC的具体作用仍需进一步探讨。

本研究通过系统分析lncDILC在肝癌成纤维细胞转化中的作用，揭示了其在调控肿瘤微环境中的关键角色。研究发现，lncDILC在肝癌成纤维细胞中显著下调，而这种下调在正常成纤维细胞中通过RNA干扰技术进行模拟后，显著促进了其向具有侵袭特性的成纤维细胞转化。具体而言，lncDILC的敲低导致了多种促炎因子如IL-6、LIF、CXCL12和TGF-β1的表达上调，同时增加了α-SMA、FAP和vimentin等标志蛋白的水平。这些变化表明，lncDILC的缺失可能促进了成纤维细胞向具有促侵袭特性的CAFs的转化，从而增强了其对肝癌细胞迁移和侵袭的促进作用。

进一步的实验表明，lncDILC的表达下调不仅影响了成纤维细胞的自身特性，还通过调控miR-6071和ZNF395的表达，间接影响了肝癌细胞的行为。miR-6071被发现是lncDILC的一个靶点，并且其表达水平在肝癌成纤维细胞中显著升高。miR-6071通过抑制ZNF395的表达，促进了促侵袭因子的释放，从而推动了正常成纤维细胞向CAFs的转化。值得注意的是，ZNF395的表达在多种癌症中具有不同的功能，例如在乳腺癌中，它被发现是一种转移抑制因子，而在肝癌中，其表达的下调可能促进了肿瘤的发展。因此，lncDILC通过与miR-6071的相互作用，间接调控ZNF395的表达，从而在肝脏肿瘤的微环境中发挥了关键的调控作用。

研究结果表明，lncDILC的表达下调可能导致了其与miR-6071的解离，从而使得miR-6071能够更有效地抑制ZNF395的表达。这种抑制作用进一步促进了促侵袭因子的表达，如IL-6、LIF、CXCL12和TGF-β1，从而推动了正常成纤维细胞向具有侵袭能力的CAFs转化。通过在成纤维细胞中过表达ZNF395，研究者发现其能够逆转lncDILC敲低带来的促侵袭效应，表明ZNF395在这一转化过程中具有重要的抑制作用。这些发现为肝癌的治疗提供了新的思路，即通过调控lncDILC或miR-6071的表达，可能有效抑制CAFs的促侵袭特性，从而降低肝癌的转移风险。

此外，研究还探讨了lncDILC在不同癌症类型中的潜在作用。例如，在结直肠癌和膀胱癌中，lncDILC的表达下调同样促进了癌细胞的进展，这可能与其对IL-6/STAT3信号通路的调控有关。而在胆囊癌中，lncDILC的表达却呈现出相反的趋势，即上调，且有助于癌细胞的自我更新、增殖和转移。这种在不同癌症类型中表现出的双重作用，提示lncDILC的功能可能受到多种因素的影响，包括细胞类型、微环境和基因表达调控网络等。

研究中还提到，miR-6071在肝癌成纤维细胞中高表达，这可能与其在肝癌中的治疗潜力有关。相比于lncDILC，miR-6071由于其较小的分子量和相对简单的靶向机制，可能更易于通过合成反义寡核苷酸（ASOs）等方法进行干预。这为肝癌的治疗提供了更为实际的策略，即通过调节miR-6071的表达，可能更有效地抑制CAFs的促侵袭特性。

总的来说，这项研究揭示了lncDILC通过调控miR-6071和ZNF395，从而在肝癌成纤维细胞的转化过程中发挥了关键作用。这一发现不仅深化了我们对CAFs在肝癌中功能的理解，还为开发新的治疗策略提供了理论依据。通过干预lncDILC或miR-6071的表达，可能能够有效抑制CAFs的促侵袭特性，进而降低肝癌的转移风险，为肝癌的临床治疗提供了新的视角和可能性。