成对乳腺癌的系统发育分析确定了与克隆复发和侵袭性进展相关的遗传事件

《The Journal of Pathology》：Phylogenetic analysis of paired breast carcinomas identifies genetic events associated with clonal recurrence and invasive progression

本研究通过全外显子组测序和低深度全基因组测序，分析了78例同侧乳腺原发DCIS与复发肿瘤的克隆相关性，发现7%的复发为非克隆性新发肿瘤，且TP53突变在克隆性复发中显著富集。分子特征显示，复发肿瘤的基因组不稳定性和拷贝数变异（CNAs）水平高于原发灶，尤其是侵袭性复发病例。这些结果挑战了传统复发定义，提示需结合分子标记制定个体化治疗策略。

　　在乳腺癌的诊断与治疗过程中，乳腺导管原位癌（DCIS）作为一个重要的预癌病变，其复发或发展为侵袭性乳腺癌（IBC）的现象一直备受关注。长期以来，人们普遍认为DCIS复发的肿瘤是原发肿瘤的克隆性复发，即来源于原发肿瘤的残留细胞。然而，随着基因组学和分子生物学技术的发展，这种假设正在受到挑战。最新的研究表明，DCIS的复发并不总是与原发肿瘤具有遗传上的关联，即可能存在新的独立起源的肿瘤。这种发现对临床管理、治疗策略以及对乳腺癌复发机制的理解具有重要意义。

本研究通过对78对DCIS与复发性肿瘤（包括DCIS和IBC）进行基因组分析，发现其中7%的复发性肿瘤并非来自原发肿瘤的克隆性演变，而是独立发生的新的乳腺癌。这一比例在使用较低分辨率方法（如靶向测序或低覆盖全基因组测序）时被放大至29%，这提示我们，不同测序技术在识别非克隆性复发时的敏感性存在差异。研究还进一步分析了DCIS向IBC发展的遗传演化过程，发现这一过程中伴随着染色体拷贝数变异（CNAs）的增加，以及染色体倍性（ploidy）的上升。特别是，TP53基因突变在具有克隆性复发的DCIS中显著富集，而这种突变在非复发的DCIS中则相对较少。

这些结果表明，DCIS的复发可能是由多种因素引起的，包括原发肿瘤的残留细胞、肿瘤微环境的改变、遗传突变的积累，以及可能的“新原发”肿瘤的发生。TP53基因在细胞周期调控、DNA修复和细胞凋亡中起着关键作用，其突变与更差的预后相关。因此，TP53突变的存在可能是一个重要的生物标志物，用于识别那些可能发展为侵袭性癌症的高风险患者。

研究中还对肿瘤微环境中的肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）进行了分析，发现具有克隆性复发的DCIS病例中，TILs的含量与非复发病例相比并无显著差异。这表明，虽然TILs在预测复发风险中可能具有一定作用，但其与克隆性复发之间的关系仍需进一步探讨。此外，研究还发现了一些与复发相关的CNAs，如1q、8q、12q和16p的扩增，以及9p的丢失，这些变化可能与肿瘤的进展和侵袭性有关。

值得注意的是，本研究中发现的非克隆性复发病例中，有3例为侵袭性乳腺癌，这提示我们，即使在某些情况下，DCIS的复发可能并不局限于非侵袭性病变，而是可能发展为更严重的癌症形式。因此，识别这些非克隆性复发对于个体化治疗和风险评估至关重要。

研究还强调了当前研究方法的局限性。例如，由于大多数病例缺乏匹配的胚系DNA，我们无法全面评估遗传变异对复发的影响。此外，DNA提取仅限于每个样本的一个组织块，这可能导致遗漏某些独立的克隆。因此，未来的研究可能需要采用多区域采样和高分辨率技术，以更全面地理解肿瘤的演化过程和微环境的影响。

最后，研究结果对临床实践提出了新的挑战和机遇。首先，它强调了在诊断和治疗DCIS时，需要更加精确地识别肿瘤的克隆性，以避免过度治疗。其次，它为开发新的分子标志物提供了基础，这些标志物可以帮助识别高风险患者，并指导个性化的治疗策略。此外，研究还指出，基因组学和病理学的结合可能是未来研究的重要方向，以更好地理解肿瘤的生物学特性及其对治疗反应的影响。