原发性肿瘤切除术：转移性非小细胞肺神经内分泌肿瘤患者的新希望还是旧幻想？基于SEER数据库的机器学习预测模型构建与验证

《World Journal of Surgical Oncology》：Primary tumor resection: a new hope or an old illusion for patients with metastatic non-small cell lung neuroendocrine tumors?

本研究针对转移性非小细胞肺神经内分泌肿瘤(mNSCLC-NETs)患者能否从原发性肿瘤切除术(PTR)中获益这一临床难题，利用SEER数据库大数据，通过倾向评分匹配(PSM)和机器学习算法开展研究。结果表明PTR可显著延长患者中位总生存期(mOS)(26个月 vs. 11个月)，并构建了基于逻辑回归(LR)的诺莫图(AUC=0.760)，可有效识别手术获益人群(mOS 30个月 vs. 10个月)，为个体化治疗决策提供新工具。

　　

在肺部肿瘤的复杂谱系中，肺神经内分泌肿瘤占据着约四分之一的比例，其中非小细胞神经内分泌肿瘤(NSCLC-NETs)的发病率正以每年3%的速度悄然攀升，成为胸外科肿瘤领域日益严峻的挑战。对于早期患者，手术切除无疑是首选疗法，但约五分之一的患者在初诊时便已出现远处转移，陷入晚期困境。这些转移性非小细胞肺神经内分泌肿瘤(mNSCLC-NETs)患者五年总生存率仅约27%，传统上被视为不可治愈，治疗重点在于缓解症状和提高生活质量，原发性肿瘤切除术(PTR)极少作为标准方案。然而，临床观察和一些研究提示，PTR或许能为部分精选的mNSCLC-NETs患者带来生存曙光，但受限于小样本研究和显著的个体差异，究竟哪些患者能真正从中获益，始终是悬而未决的临床难题。缺乏精准的预测工具，使得医生在面临是否手术的抉择时常常陷入两难。

为了拨开这层迷雾，来自南昌大学第二附属医院呼吸与危重症医学科的Xing Hongquan、Yang Weichang、Cai Shanshan等研究人员，联合胸外科的Xiong Linmin，以及Zhu Guofeng、Zhang Xinyi和Ye Xiaoqun教授，在《World Journal of Surgical Oncology》上发表了他们的最新研究成果。他们决心利用美国SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results)这一覆盖全美约28%癌症患者的大型数据库的海量信息，深入探究PTR对mNSCLC-NETs患者生存结局的真实影响，并试图开发一种能够精准预测手术获益人群的模型，为临床个体化决策提供科学依据。

研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几项关键技术：首先，从SEER数据库中提取2000年至2021年间确诊的mNSCLC-NETs患者数据，严格按照纳入排除标准筛选出1776例合格病例；其次，运用倾向评分匹配(PSM)方法，以1:1比例匹配手术组与非手术组，有效控制混杂偏倚；接着，采用Kaplan-Meier(K-M)生存分析和Cox比例风险模型评估PTR对预后的影响；然后，利用Boruta算法进行特征选择，并基于五种机器学习算法（逻辑回归(LR)、随机森林(RF)、决策树(DT)、支持向量机(SVC)和K近邻(KNN)）构建预测模型，通过五折交叉验证和验证集评估性能；最终，将最优模型转化为可视化的网络诺莫图。

患者特征

研究最终纳入1776例mNSCLC-NETs患者，其中仅12.61%(224例)接受了PTR。患者群体以男性(52.25%)、白人(81.93%)、肿瘤位于右肺(59.57%)及上叶(46.68%)为主。

各治疗方式的预后

PSM成功平衡了组间差异。分析显示，接受放疗与未放疗患者的mOS无显著差异(7个月 vs. 9个月)。相反，接受手术和化疗则显著提升了患者的生存概率。手术组mOS为27个月，显著优于非手术组的7个月；化疗组mOS为9个月，优于非化疗组的5个月。PSM后结果保持一致，手术和化疗的生存优势依然显著。里程碑分析进一步揭示，化疗在初始24个月内能改善生存（化疗组mOS 10个月 vs. 非化疗组4个月），但24个月后，化疗组预后反而变差，36个月生存率降至16.60%（非化疗组为21.85%），提示化疗的长期毒性和肿瘤耐药性问题。

不同治疗方法的评估

研究人员将患者按治疗方式分为八组进行比较。经Cox模型调整后，结果显示，与未治疗组相比，接受“单纯手术”治疗的患者拥有最长的mOS，达到惊人的130个月，死亡风险显著降低(HR=0.23)。这表明，对于部分mNSCLC-NETs患者，PTR可能带来巨大的长期生存获益，其效果远超传统化疗。化疗虽能改善短期预后，但其长期毒副作用和耐药性限制了其远期疗效。

模型构建与评估

鉴于并非所有手术患者均能获益，研究团队将术后生存时间超过11个月（非手术组mOS）的患者定义为“手术获益者”（占手术组的71.7%），并以此为基础构建预测模型。

Boruta算法筛选出N分期、组织学类型、性别和年龄四个关键预测变量。在五种机器学习模型中，逻辑回归(LR)模型在验证集上表现出最高的预测效能，AUC达0.760，因此被选为最终模型。

研究人员将LR模型转化为易于使用的诺莫图，并开发了交互式在线工具（https://mnsclc-net.shinyapps.io/benefitPTR/）。根据模型计算的风险评分中位数，将患者分为“可能获益”与“不太可能获益”两组。

K-M分析验证了模型的有效性：在验证集中，“可能获益”组的生存率显著优于“不太可能获益”组和未手术组，而“不太可能获益”组与未手术组的生存率无显著差异。这证明该诺莫图能有效区分真正能从PTR中获益的患者，避免对无效患者实施创伤性手术。

研究结论与讨论

本研究通过大样本数据分析证实，PTR能够显著延长mNSCLC-NETs患者的生存时间，挑战了该群体通常不宜手术的传统观念。更重要的是，研究成功构建并验证了一个基于易得临床变量（N分期、组织学类型、性别、年龄）的机器学习预测模型及其可视化的诺莫图工具。该工具能准确识别哪些mNSCLC-NETs患者可能从PTR中获得生存获益，为临床医生和患者在进行个体化治疗决策时提供了宝贵的、无创的风险评估手段。它强调了对mNSCLC-NETs患者应采取“精准选择，而非一概拒绝或推荐PTR”的策略。

当然，本研究作为回顾性分析，存在潜在选择偏倚，且SEER数据库缺乏基因突变、肿瘤标志物、转移灶特征及患者术后生活质量等详细信息。模型的普适性也有待在不同人群的前瞻性研究中进一步验证。尽管如此，这项研究无疑为mNSCLC-NETs的治疗模式带来了新的视角和希望。基于客观数据的个性化预测工具，有望在未来帮助更多合适的患者抓住手术机会，同时避免对不适宜者造成不必要的创伤，最终推动mNSCLC-NETs诊疗向更加精准和人性化的方向迈进。