铁死亡相关基因模型揭示Luminal A型乳腺癌预后新机制及ENPP2免疫治疗靶点潜力

《World Journal of Surgical Oncology》：Ferroptosis-related differential gene expression and immune correlates in luminal a subtype breast cancer: a prognostic model approach

本研究针对Luminal A型乳腺癌内分泌耐药难题，通过分析TCGA和METABRIC队列的转录组数据，构建了包含9个铁死亡相关基因（ACSL1、BCAT2等）的预后模型。研究发现高风险组患者总生存期显著缩短（HR=3.896），并揭示ENPP2与PD-1表达呈强正相关（r=0.46, p=8.7e-24），为联合铁死亡诱导剂与免疫检查点抑制剂提供了新策略。该模型为Luminal A患者预后分层和联合治疗提供了理论依据。

　　

在全球范围内，乳腺癌已超越肺癌成为女性发病率最高的恶性肿瘤，其中Luminal A型乳腺癌因其雌激素受体阳性特征对内分泌治疗敏感，却仍有15%-40%患者面临内分泌耐药导致的复发转移困境。这种耐药现象与肿瘤细胞独特的代谢特性密切相关——Luminal A型细胞高度依赖脂质代谢维持生存，而铁死亡（ferroptosis）作为一种铁依赖性程序性死亡方式，正是通过脂质过氧化物累积破坏细胞膜结构，恰好靶向该代谢弱点。然而当前针对该亚型铁死亡机制的研究尚属空白，亟需建立有效的预后预测工具和联合治疗策略。

为破解这一临床难题，Man等研究人员在《World Journal of Surgical Oncology》发表最新研究，通过整合TCGA数据库421例Luminal A肿瘤样本与113例癌旁组织，结合METABRIC队列584例样本进行验证，系统探讨了铁死亡相关基因在该亚型中的预后价值及免疫调控机制。研究采用差异表达分析（log2|FC|>1, p<0.05）联合单因素Cox回归筛选预后相关基因，进一步通过Lasso-Cox回归（10折交叉验证）构建风险模型，并利用GO/KEGG富集分析、ssGSEA免疫评分及Spearman相关性分析揭示生物学机制。

关键技术方法

研究从FerrDB数据库和文献检索获取728个铁死亡相关基因，使用TCGA-BRCA数据集进行差异表达分析和单因素Cox回归筛选预后相关差异基因。采用Lasso-Cox回归构建预后模型，在METABRIC队列中进行外部验证。通过DAVID数据库进行GO/KEGG富集分析，利用ssGSEA计算免疫细胞浸润评分，采用Spearman检验分析基因与免疫检查点相关性。

铁死亡差异基因的筛选与功能特征

通过差异表达分析和预后基因交集筛选，最终获得12个与预后显著相关的铁死亡差异基因。热图显示ACSL1、ENPP2等5个基因在肿瘤组织中低表达，而USP7、SREBF1等7个基因高表达。蛋白互作网络揭示PIK3CA、USP7、ATM等基因存在密切相互作用，相关性分析进一步发现PIK3CA与TIMP1、SIRT6呈负相关，而与ATM呈正相关，提示这些基因可能通过协同作用调控铁死亡过程。

预后模型的构建与验证

基于12个候选基因构建的9基因预后模型（包含ACSL1、BCAT2、ENPP2等），在TCGA训练集中成功将患者分为高风险组和低风险组。PCA分析显示两组患者呈现明显分离趋势，Kaplan-Meier曲线证实低风险组总生存期显著延长（log-rank p<0.001）。在METABRIC验证队列中，该模型同样展现出稳定的预后预测能力，高风险组死亡风险达到低风险组的3.896倍（95%CI=2.195-6.916），且多因素Cox回归证明风险评分是独立于年龄、肿瘤分期的预后因素。

风险评分的独立预后价值

多因素Cox回归分析显示，在调整年龄和肿瘤分期后，风险评分仍是OS的独立预测因子（HR=3.896, p<0.001）。年龄≥65岁患者死亡风险为年轻患者的2.369倍，而高风险组死亡风险较对照组提升近3倍，证实该模型具有显著的临床转化潜力。

功能富集与免疫特征解析

GO富集分析显示模型基因显著富集于"脂质生物合成过程"等通路，KEGG分析提示与"FoxO信号通路""中央碳代谢"密切相关。免疫浸润分析发现高风险组肥大细胞、中性粒细胞及调节性T细胞（Treg）浸润增加，且II型干扰素反应增强，而低风险组以I型干扰素反应为主。特别值得注意的是，ENPP2与PD-1表达呈现极强正相关（r=0.46），提示其可能通过调控肿瘤免疫微环境促进免疫逃逸。

研究结论与展望

该研究首次构建了针对Luminal A型乳腺癌的铁死亡相关预后模型，不仅为患者分层提供了可靠工具，更揭示了ENPP2作为连接铁死亡与免疫检查点的关键靶点。其通过激活PI3K-Akt通路促进PD-L1表达，以及经由LPA-LPAR5轴诱导CD8⁺T细胞耗竭的双重机制，为内分泌耐药患者提供了"铁死亡诱导剂+免疫检查点抑制剂"的联合治疗新思路。未来需通过基因编辑、类器官模型等实验验证ENPP2的具体调控机制，并开展前瞻性临床研究推动模型的实际应用。

这项研究突破了传统分子分型的局限，将代谢特征（铁死亡）与免疫微环境有机结合，为Luminal A型乳腺癌的精准治疗开辟了新的方向。尤其在中国乳腺癌发病年轻化的背景下，该模型对早期识别高危患者、制定个体化治疗方案具有重要临床意义，有望改善内分泌耐药患者的生存预后。