DEB-TACE联合HAIC与多纳非尼治疗不可切除肝细胞癌的疗效与安全性：一项双中心回顾性研究

《BMC Cancer》：Efficacy and safety of DEB-TACE combined with HAIC and donafenib in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: a dual-center retrospective study

本研究针对不可切除肝细胞癌(uHCC)患者局部治疗联合系统治疗的临床需求，通过双中心回顾性分析探讨了DEB-TACE（载药微球经动脉化疗栓塞）联合HAIC（肝动脉灌注化疗）与多纳非尼三联疗法的临床价值。结果显示：与DEB-TACE联合多纳非尼相比，三联方案显著提升客观缓解率(ORR)至69.0%、延长中位无进展生存期(mPFS)至9.00个月、中位总生存期(mOS)至19.00个月（P均<0.05），且安全性相当。该研究为uHCC综合治疗提供了新证据，发表于《BMC Cancer》。

　　

在全球范围内，肝细胞癌(HCC)始终是威胁人类健康的重大公共卫生问题，其发病率和死亡率居高不下。更令人担忧的是，约70%的患者初诊时已处于晚期，失去了手术根治的机会。面对这一严峻挑战，经动脉化疗栓塞(TACE)成为不可切除肝细胞癌(uHCC)的主要局部治疗手段之一。然而，传统TACE(cTACE)存在化疗药物释放过快、局部浓度维持时间短等局限，且TACE术后肿瘤缺血缺氧微环境可能反而诱导血管内皮生长因子(VEGF)等促血管生成因子上调，导致肿瘤复发和转移。因此，探索更有效的局部治疗联合系统治疗的策略，是提高uHCC患者疗效的关键。

载药微球经动脉化疗栓塞(DEB-TACE)技术的出现为TACE治疗带来了革新。它采用不可吸收的微球作为化疗药物载体，能够更持久地释放药物，理论上可提高局部疗效并减少副作用。肝动脉灌注化疗(HAIC)则利用肝癌主要由肝动脉供血的特点，能够将高浓度化疗药物直接输送到肿瘤部位。多纳非尼作为一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可有效抑制VEGF、血小板衍生生长因子(PDGF)等多种激酶活性，从系统层面抑制肿瘤血管生成和细胞增殖。那么，将DEB-TACE的局部栓塞、HAIC的局部高浓度化疗与多纳非尼的系统靶向治疗三者强强联合，能否产生“1+1+1>3”的协同效应，为uHCC患者带来更大获益？这正是张雪仙等研究人员在《BMC Cancer》杂志上发表的最新研究试图回答的核心问题。

为了验证这一联合策略的价值，研究团队开展了一项双中心回顾性研究。他们收集了2022年11月至2023年12月期间在国内两家医院收治的87例uHCC患者的临床资料。这些患者根据治疗方案分为两组：一组接受DEB-TACE联合HAIC和多纳非尼治疗（DEB-TACE+H+D组，42例），另一组接受DEB-TACE联合多纳非尼治疗（DEB-TACE+D组，45例）。所有患者的基线特征（如年龄、肝功能Child-Pugh分级、肿瘤大小、巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期等）在两组间均衡可比。研究的主要评价指标包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，同时密切监测治疗相关不良事件(AEs)的发生情况，并采用Cox比例风险回归模型分析预后影响因素。

治疗疗效

在肿瘤反应方面，DEB-TACE+H+D组展现了显著优势。其ORR达到69.0%，显著高于DEB-TACE+D组的44.4%（P=0.021）。DCR在DEB-TACE+H+D组为90.5%，也高于对照组的73.3%（P=0.039），尽管在经过Bonferroni校正后，DCR的差异不再具有统计学意义。生存分析结果更为亮眼。经过中位16个月（DEB-TACE+H+D组）和12个月（DEB-TACE+D组）的随访，DEB-TACE+H+D组患者的中位PFS(mPFS)达到9.00个月，显著长于DEB-TACE+D组的7.00个月（风险比(HR)=0.51, P=0.0078）。更重要的是，三联疗法带来了显著的生存获益，其中位OS(mOS)延长至19.00个月，明显优于双联疗法的13.00个月（HR=0.32, P=0.0031）。这些数据清晰地表明，在DEB-TACE和多纳非尼的基础上增加HAIC，能够进一步有效控制肿瘤进展，延长患者生存时间。

预后因素分析

为了深入理解影响疗效的关键因素，研究人员进行了Cox回归分析。结果显示，治疗方案是PFS唯一的独立预后因素，即接受DEB-TACE+H+D三联治疗是PFS的独立保护因素（HR=0.51）。对于OS，肿瘤直径（较大肿瘤风险高，HR=3.11）、BCLC分期（晚期风险高，HR=5.69）和治疗方案（三联治疗为保护因素，HR=0.32）被确定为独立的预后影响因素。这些发现提示，肿瘤负荷、疾病分期以及是否采用包含HAIC的强化联合方案，共同决定了uHCC患者的长期生存结局。

安全性评价

任何一种新联合方案的临床应用，安全性是必须跨越的门槛。令人欣慰的是，本研究显示DEB-TACE+H+D三联疗法具有良好的安全性和耐受性。两组之间任何级别AEs的总发生率（85.7% vs 77.8%）以及3级或4级严重AEs的发生率（23.8% vs 31.1%）均无统计学差异。最常见的AEs包括发热、腹痛、恶心呕吐和总胆红素升高，大多数为轻度至中度，未发生4级或5级致命性AEs。这表明增加HAIC并未显著增加治疗的毒副作用，该联合方案的风险可控。

研究结论与意义

本项回顾性研究得出结论：对于uHCC患者，与DEB-TACE联合多纳非尼相比，DEB-TACE、HAIC和多纳非尼三联疗法能够显著提高肿瘤缓解率，延长无进展生存期和总生存期，且不增加严重不良反应的发生风险，安全性可控。其潜在的作用机制可能在于：DEB-TACE造成肿瘤缺血坏死的同时，其诱导的缺氧微环境可能促进VEGF等表达；HAIC则通过动脉持续灌注，在肿瘤局部维持高浓度的化疗药物，清除残余病灶；而多纳非尼则系统性地抑制VEGF、PDGF等信号通路，拮抗TACE可能带来的促血管生成效应，三者协同，实现了局部与系统治疗的有机结合。

这项研究的意义在于，它为uHCC的治疗提供了一种新的、有前景的联合策略，特别是在DEB-TACE联合靶向治疗的基础上，进一步证实了引入HAIC所能带来的额外生存获益。这为临床医生治疗中晚期肝癌提供了重要的循证医学参考。当然，研究者也客观指出了本研究的局限性，如回顾性设计可能存在的选择偏倚、样本量相对较小、随访时间有待进一步延长等。因此，他们强调未来需要开展大规模、前瞻性、随机对照试验来验证这一三联疗法的长期疗效和安全性，并探索其在更广泛人群中的应用价值。总之，该研究是肝癌综合治疗领域的一次有益探索，为改善uHCC患者预后带来了新的希望。