综述：AKT和磷酸化AKT在肝细胞癌中表达的临床病理学意义：一项Meta分析

《BMC Cancer》：Clinicopathological significance of AKT and phosphorylated AKT expression in hepatocellular carcinoma: A Meta-Analysis

本综述通过对17项研究的荟萃分析，系统评价了AKT/p-AKT在肝细胞癌（HCC）中的临床意义。结果表明，AKT过表达与晚期TNM分期、血管侵犯和转移潜能显著相关，而p-AKT则同时关联肿瘤进展标志物（如组织学分级和门静脉癌栓）与基础肝病（如肝硬化）。该研究为PI3K/AKT/mTOR通路靶向治疗提供了理论依据，提示AKT/p-AKT可作为HCC侵袭性特征的生物标志物。

　　

背景

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球第六大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因，其五年生存率低于12%。由于多数患者确诊时已处于晚期，且治疗选择有限，HCC对全球健康构成严重威胁。因此，开发早期诊断标志物和基于机制的治疗策略至关重要。PI3K/AKT/mTOR通路在约50%的HCC病例中异常激活，是一个有前景的治疗靶点。

AKT（蛋白激酶B）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是该通路的核心分子，在细胞增殖、葡萄糖代谢、迁移、凋亡、细胞周期调控和血管生成等多种生物学过程中起关键作用。AKT存在三种亚型：AKT1、AKT2和AKT3。磷酸化AKT（p-AKT）是AKT的活性形式，调控参与细胞存活、蛋白质合成、代谢和细胞周期进程的下游效应器。研究表明，p-AKT的过表达与多种癌症的预后相关。然而，先前关于AKT/p-AKT表达与HCC关联的研究结果存在不一致之处，故本研究通过荟萃分析予以澄清。

方法

本研究遵循系统综述和荟萃分析（PRISMA）指南，检索了截至2024年2月25日的六个主要电子数据库。检索词涵盖HCC、AKT/p-AKT和免疫组织化学（IHC）。根据严格的纳入/排除标准筛选研究，并使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估方法学质量。统计分析使用Stata 15.0软件进行，效应量以比值比（OR）和95%置信区间（CI）表示。采用I2统计量评估异质性，I2 > 50%表明存在显著异质性，使用随机效应模型，并进行亚组分析和Meta回归分析以探索异质性来源。使用Begg's和Egger's检验评估发表偏倚。

结果

最终纳入17篇符合条件的出版物，涉及1595名患者。分析结果显示，AKT在HCC中的过表达与晚期TNM分期（OR = 3.698, 95% CI = 1.224-11.167）、血管侵犯（OR = 4.121, 95% CI = 1.483-11.447）、淋巴结转移（OR = 2.958, 95% CI = 1.188-7.367）、包膜完整性受损（OR = 2.491, 95% CI = 1.192-5.206）以及门静脉癌栓（OR = 6.919, 95% CI = 1.240-38.619）显著相关。

p-AKT在HCC中的表达则与肿瘤分级（OR = 2.789, 95% CI = 1.379-5.641）、TNM分期进展（OR = 3.058, 95% CI = 1.779-5.255）、肿瘤大小 > 5 cm（OR = 2.507, 95% CI = 1.056-5.953）、门静脉癌栓（OR = 4.280, 95% CI = 1.798-10.188）和肝硬化病史（OR = 1.933, 95% CI = 1.226-3.047）存在关联。值得注意的是，非肝硬化是p-AKT高表达的风险因素，这可能与p-AKT抑制TGF-β通路减少胶原合成以及Akt激活通过抑制Fas/FasL凋亡通路和肝星状细胞转化来阻断纤维化进展有关。

在存在显著异质性的结果中（如p-AKT与TNM分期，I2 = 63.3%），研究人员进行了亚组分析和Meta回归分析。结果表明，抗体阈值（即判定阳性的细胞百分比）是异质性的一个重要来源。例如，在按抗体阈值（阳性细胞数 >10%, >25%, >50%）进行亚组分析时，各亚组内的异质性显著降低（I2均降至较低水平），且Meta回归分析显示阈值与效应大小显著相关（系数 = -0.788, p < 0.05）。

发表偏倚检验（Begg's test和Egger's test）未发现显著发表偏倚，为分析结果的可靠性提供了支持。

讨论

本项全面的荟萃分析证实，AKT和p-AKT的过表达与HCC的多个侵袭性临床病理特征显著相关。AKT高表达提示肿瘤具有更强的转移潜能和血管并发症倾向，而p-AKT则同时与肿瘤进展标志物及基础肝病（如肝硬化呈负相关）存在双重关联。这些发现为AKT/p-AKT作为HCC生物标志物的临床价值提供了证据。

研究的优势在于系统、全面的文献检索以及对AKT/p-AKT表达与临床特征关系的深入探讨。然而，也存在一些局限性，例如纳入研究存在异质性（部分源于抗体阈值和组织处理方法不统一），研究对象主要为中国人群，可能影响结果的普适性，以及部分研究中潜在的混杂因素（如HBV状态、肝硬化病因）未得到完全调整。

从临床转化角度看，在诊断困难的AFP阴性或影像学不典型的疑似HCC病例中，术前活检标本的AKT/p-AKT IHC检测可能作为一种探索性的辅助生物标志物。高表达或许提示需要更积极的诊断或监测策略。更重要的是，作为PI3K-AKT-mTOR通路的关键效应因子，AKT/p-AKT是精准医疗中一个有前景的治疗靶点。新兴的靶向该通路的临床试验（如Akt抑制剂GDC-0068、ARQ 751联合索拉非尼）显示出潜力，本研究结果提示AKT/p-AKT高表达的HCC患者可能从此类靶向治疗中获益更多，但需前瞻性研究验证其预测价值。

结论

本荟萃分析表明，AKT和p-AKT的过表达与TNM分期、淋巴结转移、门静脉癌栓等多个临床病理参数显著相关。这些发现可能为临床医生识别适合接受抗AKT/p-AKT治疗的患者以及改善HCC患者管理提供有价值的见解。未来需要在更多样化的人群中验证这些关联，并进一步探索AKT和p-AKT作为治疗靶点的潜力。