Tiron通过靶向TLR4/NF-κB/NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路对双氯芬酸诱导肾毒性的保护作用及机制研究

《BMC Pharmacology and Toxicology》：Renoprotective impact of tiron against diclofenac-induced nephrotoxicity: targeting TLR4/NF-κB/NLRP3/Caspase-1/IL1-β pathway

本研究针对非甾体抗炎药双氯芬酸(Diclo)所致肾毒性这一临床难题，系统探讨了抗氧化剂Tiron的肾脏保护作用。研究人员发现Tiron可通过抑制TLR4/NF-κB/NLRP3炎症通路活化，显著改善肾功能指标(血清肌酐、尿素氮)，恢复氧化/抗氧化平衡(MDA、GSH、SOD)，并有效减轻肾脏组织病理损伤。该研究为NSAIDs相关性急性肾损伤的防治提供了新型候选药物和理论依据。

　　

在当今医疗实践中，非甾体抗炎药(NSAIDs)已成为治疗炎症、疼痛和发热的首选药物之一。其中，双氯芬酸(Diclo)作为全球处方量最大的NSAIDs药物，其潜在的肾毒性风险却不容忽视。长期或大剂量使用双氯芬酸可能导致急性肾损伤(AKI)，若未及时干预，甚至可能进展为慢性肾脏病。尽管已有研究提示氧化应激和炎症反应参与双氯芬酸肾毒性的发生发展，但其具体分子机制尚未完全阐明，临床上也缺乏特效防治药物。

在这一背景下，Mansoura大学药学院的研究团队将目光投向了Tiron——一种水溶性维生素E类似物，具有强大的抗氧化和金属螯合能力。该研究创新性地探讨了Tiron是否能够通过调控TLR4/NF-κB/NLRP3/Caspase-1/IL-1β这一关键炎症通路，对抗双氯芬酸诱导的肾毒性。研究成果发表在《BMC Pharmacology and Toxicology》期刊，为NSAIDs相关肾损伤的防治提供了新的思路。

研究人员采用多学科技术方法开展实验，主要包括：建立双氯芬酸诱导的小鼠急性肾损伤模型；通过生化检测评估肾功能指标(血清肌酐、尿素、BUN及尿蛋白等)；采用ELISA法测定肾脏组织炎症介质(TLR4、NF-κB、NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β)水平；通过比色法评估氧化应激指标(MDA、GSH、SOD)；结合组织病理学(H&E染色)和免疫组化(COX-II检测)进行形态学验证。

Effect of tiron(140& 280 mg/kg) on general data

研究发现双氯芬酸显著增加肾脏/体重比值(1.4倍)，降低终末体重(27.4%)和尿量(86.4%)。而Tiron预处理可剂量依赖性地逆转这些变化，280 mg/kg剂量效果尤为显著，表明Tiron能改善双氯芬酸引起的全身性代谢紊乱。

Effect of tiron(140& 280 mg/kg) on serum parameters

双氯芬酸使血清肌酐、尿素和BUN水平分别升高3.5倍、3.9倍和3.9倍。Tiron(140/280 mg/kg)预处理可显著降低这些指标(肌酐降低52.6%/51.5%，尿素降低60.7%/59.4%)，证明Tiron能有效改善肾功能。

Effect of tiron(140& 280 mg/kg) on urine parameters

双氯芬酸导致尿肌酐降低48.4%，尿总蛋白和尿白蛋白分别增加4.3倍和1.2倍。Tiron可剂量依赖性地逆转这些变化，特别是280 mg/kg剂量使尿总蛋白降低51.2%，表明Tiron能减轻肾小球滤过屏障损伤。

Effect of tiron(140& 280 mg/kg) on renal oxidant/antioxidant status

双氯芬酸引起氧化应激失衡，表现为MDA含量增加3倍，GSH水平和SOD活性分别降低22.9%和23.9%。Tiron治疗可显著改善这一状况，280 mg/kg剂量使MDA降低43.5%，GSH和SOD分别提高1.43倍和1.25倍，证实Tiron具有强大的抗氧化活性。

Effect of tiron(140& 280 mg/kg) on renal TLR4& NF-kBp65 levels

双氯芬酸显著升高肾脏TLR4和NF-κBp65水平(分别增加6倍和4.9倍)。Tiron可剂量依赖性地抑制这两种关键炎症因子的活化，280 mg/kg剂量使TLR4和NF-κBp65分别降低58.9%和78.1%，提示Tiron通过抑制TLR4/NF-κB信号通路发挥抗炎作用。

Effect of tiron(140& 280 mg/kg) on NLRP3 pathway

双氯芬酸激活NLRP3炎症小体通路，使NLRP3、ASC、Caspase-1和IL-1β水平分别升高5.1倍、3.1倍、3.1倍和4.1倍。Tiron(280 mg/kg)可显著抑制该通路，使上述指标分别降低72.8%、56.6%、56.6%和64.9%，证实Tiron通过调控NLRP3炎症小体活化抑制炎症级联反应。

Effect of tiron(140& 280 mg/kg) on histopathological examination of renal tissues

组织病理学结果显示，双氯芬酸组出现肾小管扩张、充血和局灶性间质淋巴细胞浸润等典型肾损伤特征。Tiron治疗组尤其是高剂量组，这些病理改变显著减轻，仅见少量淋巴细胞浸润，证实Tiron对肾脏组织结构具有保护作用。

Effect of tiron(140& 280 mg/kg) on immunohistochemical examination of renal tissues

免疫组化分析显示双氯芬酸显著增强肾脏COX-II表达，而Tiron治疗可剂量依赖性地抑制COX-II表达，进一步证实其抗炎作用与抑制前列腺素合成通路相关。

本研究首次系统阐明了Tiron通过多重机制对抗双氯芬酸肾毒性的保护作用。在分子机制层面，Tiron不仅通过其强大的抗氧化能力清除活性氧(ROS)，恢复氧化/抗氧化平衡，更重要的是通过抑制TLR4/NF-κB信号通路和NLRP3炎症小体活化，阻断炎症级联反应。在功能层面，Tiron能显著改善肾功能指标，减轻蛋白尿，修复肾脏组织病理损伤。这些发现不仅为理解双氯芬酸肾毒性的分子机制提供了新视角，也为临床防治NSAIDs相关急性肾损伤提供了潜在的干预策略。尽管仍需进一步的临床研究验证，Tiron作为一种安全有效的水溶性抗氧化剂，有望成为预防和治疗药物性肾损伤的新型候选药物。