综述：纤维蛋白溶解酶的全球研究趋势与治疗潜力

本综述系统梳理了1945-2024年间纤维蛋白溶解酶（fibrinolytic enzymes）研究领域的1334篇核心文献，首次运用文献计量学方法揭示了该领域的多学科交叉特性（涵盖医学、生物化学、遗传学与分子生物学等）。文章深入分析了年度发文趋势、国际合作网络（涉及35个国家）、主题聚类（如实验室研究、临床转化、蛇毒来源酶等）、高影响力期刊（如Thrombosis Research）、核心作者（如Sumi H.）及专利布局（Cordis Corporation和Bristol-Myers Squibb为关键机构），并指出当前挑战（如免疫原性、出血风险、半衰期短）与未来方向（如蛋白质工程、新型酶源挖掘、跨学科合作），为血栓性疾病（如心血管疾病CVDs、中风）治疗策略的创新提供了重要参考。

　　

纤维蛋白溶解酶：从基础研究到治疗潜能的全球视野

摘要

纤维蛋白溶解酶是一类能够降解纤维蛋白凝块的蛋白水解酶，在管理血栓形成方面扮演着关键角色。尽管对其重要性已有广泛研究，但由于免疫原性、出血风险和半衰期短等挑战，许多酶尚未转化为治疗药物。本综述通过文献计量学方法，对跨越八十年（1945-2024）的研究数据进行了全面评估，旨在揭示纤维蛋白溶解酶研究领域的趋势与空白。

1. 引言

纤维蛋白溶解酶，常被称为“溶栓酶”，通过直接切割纤维蛋白或间接激活纤溶酶原（plasminogen）转化为纤溶酶（plasmin）来发挥作用。其研究历史可追溯至18世纪，但系统性研究自1945年Smith和Smith关于月经和妊娠毒血症中纤维蛋白溶解酶的论文开始。该领域具有明显的多学科交叉性质。

2. 文献计量方法

数据来源于Scopus数据库，检索词包括“fibrinolytic enzymes”、“thrombolytic enzyme”等。经过严格筛选，最终数据集包含1334篇英文文章和综述。使用Scopus内置分析工具和VOSviewer软件进行数据分析与可视化。

3. 结果与讨论

3.1. 年度发文趋势

自1945年以来，纤维蛋白溶解酶研究的年度发文量总体呈上升趋势。早期（1945-1969）发文量较低。从1970年代开始，随着分子生物学和生物技术（如重组DNA技术、单克隆抗体技术）的发展，发文量稳步增长。关键里程碑事件，如1982年人组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）的纯化、1983年t-PA的成功克隆及其随后用于急性心肌梗死（AMI）治疗，显著推动了该领域的发展。

3.2. 跨学科研究类别

该研究领域广泛涉及医学、生物化学、遗传学与分子生物学、免疫学与微生物学等多个学科。其中，“医学”（591篇）和“生物化学、遗传学与分子生物学”（549篇）是两大主要学科类别，合计占出版物总量的51.9%。医学类研究侧重于临床效果与副作用（如链激酶引起的出血、过敏反应），而生物化学等领域则聚焦于酶的纯化、表征、克隆及催化效率提升等基础研究。

3.3. 全球与机构研究分布

全球共有70个国家参与了纤维蛋白溶解酶研究，但76.47%的出版物集中在前10个国家，显示出研究地理分布相对集中。美国（263篇）、中国（194篇）和印度（135篇）是发文量最高的三个国家。在机构层面，韩国的庆尚国立大学（Gyeongsang National University）发文量领先，而印度和日本的研究则更为分散。国际合作网络分析显示，美国、印度和中国是三个主要的合作集群。

3.4. 关键词分析

关键词共现分析识别出四个主要主题集群：

• •
  集群1（实验室研究）：包括酶活性、纯化、分子量等关键词，侧重于酶的基础生化表征。
• •
  集群2（转化与临床研究）：包括动物、人类、纤溶、t-PA等关键词，关注临床前和临床研究。
• •
  集群3（蛇毒来源的纤维蛋白溶解酶）：包括蛇毒、金属蛋白酶等，探索天然来源的强效但可能缺乏特异性的溶栓酶。
• •
  集群4（肽水解酶）：关键词“肽水解酶”反映了纤维蛋白溶解酶作为蛋白酶大家族的成员。
  纤维蛋白溶解酶的来源多样，包括微生物（如纳豆枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis natto产生的纳豆激酶）、植物（如牛角瓜Calotropis gigantea）、动物（如蛇、蚯蚓Lumbricus rubellus、吸血蝙蝠）等。

3.5. 高被引出版物

被引次数最高的论文包括1952年建立的纤维蛋白平板法（The fibrin plate method）、1987年发现纳豆激酶的论文以及关于COVID-19相关凝血病、脂蛋白(a)血栓风险等研究。这些高被引文献反映了该领域对标准方法、新酶发现、疾病机制和临床应用的持续关注。

3.6. 期刊分布

Thrombosis Research和Journal of Microbiology and Biotechnology是发表纤维蛋白溶解酶研究最多的期刊。顶级期刊Nature也收录了相关论文，表明该领域的重要性得到广泛认可。

3.7. 核心作者

日本的Hiroyuki Sumi（纳豆激酶的发现者）和美国的Francis S. Markland（蛇毒蛋白酶研究）是该领域最高产的研究者之一。

3.8. 专利分析

专利活动自1980年代以来显著增加，与关键科学发现（如t-PA的克隆）相呼应。Cordis Corporation和Bristol-Myers Squibb是专利布局中的关键机构。专利主要保护基因/蛋白质序列、工程化酶变体及其应用。

4. 未来展望

未来研究应致力于开发高特异性、低副作用的新型纤维蛋白溶解酶。蛋白质工程、定向进化、组学技术和高通量筛选将是重要工具。需要加强跨学科合作（生物化学、医学、药理学、生物工程），并促进从实验室到临床的转化。鼓励全球更多地区（如非洲、拉丁美洲）的参与，并探索极端环境微生物、海洋生物等新型酶源，有望带来突破性发现。

5. 结论

本综述通过文献计量学分析，全面描绘了纤维蛋白溶解酶研究的历史脉络、现状与未来方向。该领域虽面临挑战，但在治疗血栓性疾病方面具有巨大潜力。持续的国际合作与技术创新将是推动其发展的关键。