Gardos家族的通道病：关于KCNN4突变及其临床影响的新见解

《Journal of Human Genetics》：Gardos channelopathies: novel insights into KCNN4 mutations and their clinical impact

本研究报道3例印度患者因KCNN4基因突变导致Gardos综合征，表现为慢性溶血性贫血。基因检测发现不同突变类型，实验室检查显示氧化应激和钙水平升高，提示钙调节疗法可能有效。

　　

摘要

Gardos 组通道病是一种罕见的遗传性溶血性贫血，由 KCNN4 基因突变引起，该基因编码红细胞中的钙激活钾通道（KCa3.1）。在本研究中，我们报告了三名患有原因不明的慢性溶血性贫血的印度患者。全外显子测序发现了不同的 KCNN4 突变：病例 I 中存在纯合子 c.5G > A 突变（p.Gly2Asp）；病例 II 中存在 Hb Nottingham 突变（HBB: c.296T > G）和 KCNN4 基因的剪接位点突变（c.931-1G > C）的复合杂合子状态；病例 III 中存在纯合子 c.541A > T 突变（p.Ser181Cys）。所有三名患者均表现为慢性贫血、间接高胆红素血症、网织红细胞增多以及反复输血。红细胞酶活性检测（G6PD、PK、GPI）结果正常，基于流式细胞术的 EMA 结合试验也显示正常。通过 HPLC 进行的血红蛋白电泳结果在病例 II 中异常，但热不稳定试验显示其血红蛋白具有不稳定性。流式细胞术检测显示所有病例的细胞内钙水平和活性氧（ROS）均显著升高，表明在渗透压应力下存在氧化应激。在病例 III 中，Percoll 密度梯度分析显示红细胞脱水，进一步支持了诊断结果。本研究扩展了使用下一代测序（NGS）进行遗传诊断的突变谱，这对于不明原因的溶血性贫血病例的适当临床管理和遗传咨询至关重要。细胞内钙水平升高在溶血过程中起关键作用，这表明调节钙水平的疗法可能有助于缓解症状。