靶向抑制MDSC来源外泌体miR-155-5p通过调控SIRT1抑制激素受体阳性乳腺癌上皮间质转化的纳米治疗新策略

《Materials Today Bio》：Targeted inhibition of MDSC-derived exosomal miR-155-5p restrains epithelial-mesenchymal transition in hormone receptor-positive breast cancer by regulating SIRT1

本研究针对PIK3CA突变型HR+乳腺癌中MDSCs通过外泌体miR-155-5p/SIRT1轴促进EMT和肿瘤进展的关键科学问题，开发了TME响应性聚合物胶束cobomarsen@alpelisib-MSPM。该纳米系统通过共递送cobomarsen（miR-155-5p抑制剂）和alpelisib（PI3Kα抑制剂），实现了协同抑制肿瘤生长和EMT进程的效果，为PIK3CA突变型HR+乳腺癌的精准治疗提供了新思路。

　　

在女性健康领域，乳腺癌始终是挥之不去的梦魇，其中激素受体阳性（HR+）亚型约占病例总数的70%。尽管内分泌治疗初期效果显著，但约半数患者最终会产生耐药性，导致肿瘤复发和远处转移，成为患者死亡的主要原因。这一严峻现状的背后，上皮间质转化（EMT）过程扮演着关键角色，它赋予肿瘤细胞更强的迁移和侵袭能力，如同为癌细胞的扩散安装了"加速器"。

近年来，肿瘤微环境（TME）的研究为理解肿瘤进展提供了新视角。髓源性抑制细胞（MDSCs）作为TME中主要的免疫抑制细胞亚群，不仅抑制抗肿瘤免疫应答，还通过直接相互作用和旁分泌信号促进肿瘤进展。尤其值得注意的是，PIK3CA基因突变在HR+乳腺癌中发生率高达30%以上，这些突变不仅驱动肿瘤细胞恶性增殖，还会重编程TME，招募大量MDSCs，形成免疫抑制生态。然而，MDSCs如何直接调控乳腺癌细胞促进肿瘤进展的具体机制仍不清楚。

针对这一科学问题，天津医科大学肿瘤医院的研究团队在《Materials Today Bio》上发表了创新性研究成果。他们发现MDSCs通过外泌体递送miR-155-5p，靶向抑制SIRT1表达，从而驱动HR+乳腺癌的EMT进程。基于这一机制，团队成功开发了肿瘤微环境响应性聚合物胶束递送系统，为PIK3CA突变型HR+乳腺癌的治疗提供了新的解决方案。

研究团队运用了多项先进技术方法开展此项工作。他们利用TCGA-BRCA数据库（包含676例HR+乳腺癌样本）进行生物信息学分析，通过21基因特征将患者分为MDSCs^high和MDSCs^low组进行差异表达分析。实验方面，研究人员通过体外Transwell实验评估细胞迁移和侵袭能力，采用超速离心法分离MDSCs来源的外泌体并进行表征，利用双荧光素酶报告基因实验验证miR-155-5p与SIRT1的靶向关系，并通过体内动物实验评估纳米药物的治疗效果。此外，还合成了pH响应性两亲性嵌段共聚物，构建了共递送系统，并对其理化性质进行了系统表征。

3.1. MDSCs促进了HR+乳腺癌细胞的迁移和侵袭

通过对TCGA数据库的分析，研究人员发现MDSCs^high组患者表现出EMT通路显著富集，E-钙黏蛋白表达下调，Snail和Slug表达上调。体外实验进一步证实，与MDSCs共培养可显著增强E0771细胞的迁移和侵袭能力，并诱导EMT标志物的表达变化。

3.2. MDSCs来源的外泌体miR-155-5p促进了乳腺癌细胞的迁移和侵袭

研究发现MDSCs来源的外泌体能够模拟直接共培养的效果，增强乳腺癌细胞的恶性表型。通过 miRNA表达谱分析，研究人员锁定miR-155-5p为关键效应分子。功能实验表明，miR-155-5p模拟物可促进EMT，而其抑制剂则能逆转MDSCs的促转移作用。

3.3. miR-155-5p通过直接抑制SIRT1促进乳腺癌细胞迁移和侵袭

通过生物信息学分析和实验验证，研究团队发现SIRT1是miR-155-5p的直接靶标。双荧光素酶报告基因实验证实了二者的直接结合关系。更重要的是，SIRT1过表达可有效逆转miR-155-5p诱导的EMT表型。

3.4. MDSCs^high的HR+乳腺癌组织中检测到SIRT1缺陷并促进EMT过程

临床样本分析显示，MDSCs^high的乳腺癌组织中SIRT1表达显著降低，而EMT标志物Snail表达升高。多色免疫组化结果进一步证实了MDSCs浸润、SIRT1表达与EMT进程之间的临床相关性。

3.5. MDSCs通过激活miR-155-5p/SIRT1轴促进PIK3CA^MUT HR+乳腺癌的生长和EMT

研究发现PIK3CA突变与MDSCs浸润显著相关，且二者共同富集的患者表现出更高的miR-155-5p水平。动物实验表明，cobomarsen（miR-155-5p抑制剂）治疗可显著抑制PIK3CA^MUT肿瘤的生长并逆转EMT进程。

3.6. TME响应性聚合物胶束cobomarsen@alpelisib-MSPM的合成与表征

研究团队成功构建了pH响应性的混合壳层聚合物胶束系统，可同时递送疏水性药物alpelisib和经DOX·HCl疏水化修饰的cobomarsen。该纳米系统在酸性TME条件下表现出良好的药物释放特性和稳定性。

3.7. Cobomarsen@alpelisib-MSPM通过抑制miR-155-5p/SIRT1轴抑制PIK3CA^MUT HR+乳腺癌的肿瘤生长并逆转免疫抑制微环境

体内疗效评价显示，cobomarsen@alpelisib-MSPM治疗组表现出最强的肿瘤生长抑制效果，同时显著降低MDSCs浸润并增加CD8⁺ T细胞比例，有效重塑了肿瘤免疫微环境。

研究结论与讨论部分强调，该研究首次阐明了MDSCs来源外泌体miR-155-5p通过靶向SIRT1促进HR+乳腺癌EMT进程的分子机制。这一发现不仅深化了对肿瘤微环境中免疫细胞与肿瘤细胞相互作用的理解，更重要的是为治疗干预提供了新的靶点。所开发的TME响应性聚合物胶束系统成功解决了传统治疗中药代动力学差异大、靶向性差等问题，实现了协同治疗效果。

该研究的创新性在于将基础机制研究与纳米药物开发有机结合，既揭示了MDSCs通过外泌体miR-155-5p/SIRT1轴驱动乳腺癌转移的新机制，又基于这一机制开发了具有转化潜力的精准治疗策略。这种"机制指导下的药物设计"模式为肿瘤治疗研究提供了新范式，特别为克服PIK3CA突变型HR+乳腺癌的治疗耐药性提供了新思路。未来研究可进一步探索该纳米系统在转移模型中的效果，并推动其向临床转化。