赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶复合物限制Epstein–Barr病毒（EB病毒）的裂解性再激活

《Nature Microbiology》：Lysine-specific histone demethylase complex restricts Epstein–Barr virus lytic reactivation

EBV潜伏依赖LSD1/CoREST/ZNF217复合物调控H3K4甲基化，抑制该复合物或单独阻断LSD1可激活病毒并增强ganciclovir敏感性，揭示H3K4去甲基化是EBV裂解开关的重要调控机制。

　　

摘要

爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染了超过95%的成年人，并与多种人类癌症的发生有关。EBV可以处于潜伏状态，在这种状态下病毒裂解基因被沉默，从而使得像更昔洛韦这样的抗病毒药物无法发挥作用。目前对于参与EBV潜伏状态的宿主因素知之甚少。在此研究中，我们在伯基特淋巴瘤B细胞中进行了全基因组范围的CRISPR-Cas9筛选，发现赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1（LSD1）及其共抑制因子REST核心抑制因子1（CoREST）和锌指蛋白217（ZNF217）对EBV的潜伏状态至关重要。基因敲除或LSD1的抑制会引发EBV的重新激活，后者还会使细胞对更昔洛韦的细胞毒性更加敏感，这种敏感性在鼠肿瘤异种移植模型中同样存在。从机制上看，ZNF217能够招募LSD1和CoREST形成一个复合物，该复合物能够结合与EBV重新激活相关的特定DNA序列；该复合物可以去除组蛋白H3K4的第4位赖氨酸上的甲基化标记，并限制宿主DNA的环化结构。另一方面，H3K4赖氨酸甲基转移酶2D则有助于EBV的裂解性重新激活。我们的研究结果表明，H3K4甲基化是调控EBV裂解状态的关键因素，同时也是潜在的治疗靶点。