靶向CDK12/13可诱导有丝分裂停滞，从而克服对KRASG12C抑制剂的耐药性 现已上市销售

1KRASG12C抑制剂耐药性与CDK12/13抑制剂联用机制研究

　　

摘要

获得性耐药性的出现限制了KRASG12C抑制剂在肺癌患者中的疗效。临床前模型系统的实验以及对接受这些抑制剂治疗患者的回顾性分析均表明，在对KRASG12C抑制剂产生获得性耐药性的肺癌中，DNA修复途径和G2/M激酶的激活较为常见。在这里，我们发现几种对sotorasib产生获得性耐药性的KRASG12C突变细胞系对CDK12/13选择性抑制剂SR-4835具有共同的敏感性。在一对KRASG12C突变亲本细胞系和sotorasib耐药细胞系中，CDK12/13的抑制作用可以抑制DNA修复基因的表达并诱导有丝分裂停滞；而在sotorasib耐药细胞中，这种效应因G2/M检查点的失活以及TP73癌基因异构体的抑制而加剧。同时使用sotorasib和SR-4835进行治疗可产生叠加效应，并抑制对任一抑制剂的获得性耐药性的发展。这种抑制剂组合能够同时诱导G1期和G2/M期的细胞停滞，而且新兴耐药细胞群体对SR-4835的敏感性增强，从而在细胞培养和小鼠模型中延长了治疗反应的持续时间。这些结果支持将KRAS抑制剂与CDK12/13抑制剂联合使用，以延长KRAS突变肺癌患者的反应时间。对sotorasib产生获得性耐药性的患者可能受益于后续使用CDK12/13抑制剂进行单药治疗，其中一种抑制剂最近已进入临床试验阶段。因此，靶向CDK12/13为克服或预防KRAS抑制剂耐药性提供了一种有前景的策略。