综述：二甲双胍对CD8+ T细胞的代谢调控：一种有前景的基于CD8+ T细胞免疫疗法的辅助策略

《Pharmacological Research》：Metabolic Modulation of CD8? T Cells by Metformin: A Promising Adjuvant Strategy for CD8? T Cell-based Immunotherapies

本综述系统阐述了经典降糖药二甲双胍（Metformin）作为免疫代谢佐剂的新颖作用，核心在于其能通过AMPK/mTOR等通路重塑CD8+ T细胞的代谢程序（如增强OXPHOS/FAO），从而在肿瘤、慢性感染及炎症性疾病等不同病理背景下改善T细胞功能衰竭（Exhaustion）、促进记忆形成并增强免疫检查点抑制剂（ICIs）及过继性细胞疗法（ACT）等免疫疗法的疗效，为突破当前免疫治疗瓶颈提供了代谢干预新视角。

　　

CD8⁺ T细胞：概述与代谢调控

CD8⁺ T细胞是适应性免疫的关键效应细胞，负责清除受感染或恶性细胞。其功能状态与动态代谢重编程紧密耦合。初始CD8⁺ T细胞主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）供能。抗原激活后，细胞通过T细胞受体（TCR）及共刺激信号（如CD28）启动PI3K/Akt/mTORC1通路，引发代谢重塑，转向糖酵解、谷氨酰胺分解和脂肪酸合成（FAS），以支持克隆扩增和效应功能。效应T细胞以此快速产生ATP及生物合成前体。病原体清除后，部分效应细胞分化为记忆T细胞，其代谢状态回归静息，主要依赖OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO）维持长期存活及快速回忆应答。然而，在慢性抗原刺激（如肿瘤微环境TME）中，CD8⁺ T细胞会进入功能耗竭状态，表现为抑制性受体（如PD-1、Tim-3）上调、线粒体功能受损、代谢灵活性丧失。

CD8⁺ T细胞的代谢编程：基于CD8⁺ T细胞免疫疗法中的关键挑战

基于CD8⁺ T细胞的免疫疗法，如免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继性细胞疗法（ACT）和疫苗，在肿瘤治疗中取得重大突破，但其疗效常受TME中的代谢限制所阻碍。肿瘤细胞对葡萄糖、氨基酸等营养的竞争性消耗，以及缺氧、酸中毒、免疫抑制代谢物（如乳酸、腺苷）积累，共同导致T细胞代谢失调和功能衰竭。例如，CAR-T细胞中不同的共刺激结构域（如CD28与4-1BB）诱导迥异的代谢程序：CD28域促进糖酵解，与效应功能相关但易致耗竭；4-1BB域则增强OXPHOS和FAO，利于记忆表型和持久性。这些代谢特性直接影响治疗效果的持久性。

二甲双胍

二甲双胍的基本代谢功能

二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，主要通过抑制肝脏糖异生发挥降糖作用。其经典机制涉及抑制线粒体复合物I，降低ATP/AMP比，激活AMPK（AMP-activated protein kinase）。近年研究发现，二甲双胍还具有广泛的免疫调节特性，可通过直接作用于免疫细胞（如CD8⁺ T细胞）影响免疫应答。

二甲双胍介导的CD8⁺ T细胞功能改善

二甲双胍通过有机阳离子转运体（OCTs）进入CD8⁺ T细胞。在TME中，它通过多种机制增强CD8⁺ T细胞功能：促进血管正常化以增强T细胞浸润；改善缺氧条件下的细胞存活（通过减少线粒体活性氧ROS）；增强线粒体功能；诱导记忆样表型。低剂量二甲双胍还可增加干扰素-γ（IFN-γ）等效应细胞因子的产生。

二甲双胍诱导的CD8⁺ T细胞代谢重编程

二甲双胍的核心作用是调控CD8⁺ T细胞的代谢程序。它通过激活AMPK和抑制mTOR信号，促进代谢从糖酵解为主的效应状态向OXPHOS和FAO为主的记忆状态转变。这种转变有助于缓解T细胞耗竭，支持长寿命记忆T细胞（如干细胞样记忆T细胞T_SCM）的形成。机制上，二甲双胍可上调PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α）促进线粒体生物合成，并通过AMPK-miR-7-Eomes通路降低PD-1表达，从而维持效应功能。

二甲双胍对CD8⁺ T细胞代谢的差异性调控及其在基于CD8⁺ T细胞免疫疗法中作为免疫代谢佐剂的潜力

二甲双胍对CD8⁺ T细胞的免疫代谢效应具有疾病背景依赖性。

癌症

在肿瘤背景下，TME的代谢压力（营养匮乏、缺氧、脂质过载）导致CD8⁺ T细胞代谢失调和功能衰竭。二甲双胍通过AMPK依赖或非依赖途径，增强CD8⁺ T细胞的线粒体功能、备用呼吸容量（SRC）和代谢灵活性，使其在恶劣环境中维持功能。临床前研究表明，二甲双胍与ICIs（如抗PD-1/PD-L1抗体）联用，可显著增强抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤消退。在过继性细胞疗法（如CAR-T）中，二甲双胍预处理或共递送可改善T细胞在TME中的持久性和抗肿瘤活性。然而，也有研究指出二甲双胍可能抑制CAR-T细胞的增殖和细胞毒性，效果存在争议，提示需优化联合策略。

病毒感染

在急性和慢性病毒感染中，CD8⁺ T细胞的代谢状态决定其清除病毒和形成记忆的能力。慢性感染导致T细胞耗竭，伴随线粒体功能障碍。二甲双胍可通过AMPK激活，恢复耗竭T细胞的线粒体生物合成和代谢平衡，改善其抗病毒功能及IL-2反应性，并促进多功能性细胞因子的产生。在HIV感染者中的初步临床研究显示，二甲双胍可增强HIV特异性CD8⁺ T细胞对PD-L1阻断的反应。

炎症性疾病

在自身免疫病和肥胖相关炎症等背景下，免疫系统过度激活导致组织损伤。此处，二甲双胍发挥免疫抑制功能，通过AMPK激活抑制mTOR信号和糖酵解，从而限制CD8⁺ T细胞的过度活化和炎症因子产生。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和肥胖模型中，二甲双胍能减轻疾病严重程度，改善CD8⁺ T细胞功能，并恢复其对疫苗或免疫检查点抑制剂的反应性。

转化与临床考量

多项临床试验正在评估二甲双胍与ICIs联用在不同癌症（如非小细胞肺癌NSCLC、肝细胞癌HCC、黑色素瘤）中的疗效。回顾性研究显示，在伴有糖尿病或肥胖的癌症患者中，二甲双胍可能增强ICI疗效。然而，结果并不一致，部分研究未观察到益处甚至提示潜在负面效应。这些差异强调了需要考虑患者代谢状态、药物剂量和给药时机等因素，进行个体化治疗。

局限性与未来展望

当前将二甲双胍应用于免疫治疗的主要限制包括其效应的背景依赖性、最佳剂量和给药方案的未明确、以及临床前模型与人体系统的差异。未来研究应致力于识别预测疗效的生物标志物，利用多组学技术阐明机制，并探索纳米递送等新策略以提高靶向性和疗效。通过个性化整合和先进技术，二甲双胍有望成为增强CD8⁺ T细胞免疫疗法的重要辅助手段。