HRA00129-C004是一种新型c-Met抗体-药物偶联物（ADC），表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性特征，现已可供购买

抗体偶联药物HRA00129-C004靶向c-Met受体，通过人源化抗体与拓扑异构酶I抑制剂结合，在动物模型中证实其选择性结合、溶酶体内化及高效释放机制，诱导DNA损伤和细胞凋亡，对多款c-Met阳性癌细胞系及患者来源异种移植瘤显示显著抗肿瘤活性，动物实验证实循环稳定且安全性良好，现进入I期临床试验阶段。

　　

摘要

c-Met受体酪氨酸激酶由MET原癌基因编码，在胚胎发生、组织再生和癌变过程中起着关键作用。该蛋白主要在肿瘤细胞中表达，对肿瘤生长和转移至关重要，因此成为抗体药物偶联物（ADCs）的主要靶点。在这项研究中，我们开发了一种新的ADC药物HRA00129-C004，它由一种特异性设计的人源化抗c-Met单克隆抗体与一种强效的拓扑异构酶I（Topo I）抑制剂通过可切割的连接子连接而成。我们在一系列临床前模型中系统评估了HRA00129-C004的药理特性、药代动力学和安全性。研究结果表明，HRA00129-C004能够选择性结合c-Met蛋白，并被内吞到溶酶体中，随后释放其载荷。这一过程会导致多个表达c-Met的癌细胞系的DNA损伤和细胞凋亡，在源自细胞系和患者的异种移植物中均表现出强烈的抗肿瘤活性。此外，HRA00129-C004在血液循环中表现出稳定性，并且在食蟹猴体内具有良好的安全性。总之，HRA00129-C004是一种优秀的c-Met ADC药物，其对c-Met的亲和力较低，内吞效率高，具有显著的旁观者效应（即对非目标细胞的杀伤作用）。目前该药物正在针对晚期实体瘤患者进行I期临床试验。