MGC028的临床前开发：这是一种针对ADAM9、通过糖链连接、基于埃克塞卡坦（exatecan）的抗体药物偶联物，用于治疗实体瘤 现已可供购买

ADAM9靶向抗体偶联药物（ADC）MGC028采用拓扑异构酶I抑制剂作为载荷，通过糖苷重排和点击化学连接，在动物模型中显示高效抗肿瘤活性且无眼毒性，已开展首个人体试验。

　　

摘要

ADAM9属于ADAM家族的多功能I型跨膜蛋白，由于其在多种肿瘤中的过表达以及在肿瘤发生和癌症进展中的作用，成为癌症治疗的理想靶点。一种基于马坦霉素的ADAM9靶向ADC（IMGC936）因剂量限制性的眼部不良反应而受到限制，这些不良反应包括视力模糊和角膜炎，这在临床前研究和首次人体临床试验中都有观察到。眼部毒性是与微管抑制剂类ADC载荷相关的常见不良反应，已有多种获批的ADC报告过此类问题。尽管IMGC936的眼部毒性导致其临床应用受到限制，但未观察到其他显著的安全性问题。迄今为止，拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）类ADC表现出良好的临床效果，且没有出现微管抑制剂类载荷所导致的眼部毒性。鉴于ADAM9在靶向治疗中的潜力，我们着手开发一种TOP1i类ADAM9 ADC。本文报告了MGC028的临床前评估结果：MGC028是一种ADAM9靶向ADC，它采用可切割的连接子-载荷结构（bicyclononyne carbamoyl sulfamide Val-Ala-PABC exatecan，商品名SYNtecan E?），通过酶促糖链重塑和无金属点击化学方法特异性地连接到重链的天冬酰胺297位点。MGC028在体外对ADAM9阳性的肿瘤细胞系表现出细胞毒性，并能诱导旁观者效应（即对邻近细胞的杀伤作用）。在体内实验中，MGC028对ADAM9阳性的细胞系来源及患者来源的异种移植模型显示出剂量依赖性的抗肿瘤活性，并且在重复剂量的非人灵长类动物毒性研究中表现出良好的耐受性，未出现IMGC936所观察到的眼部毒性。目前，一项针对晚期实体瘤患者的MGC028首次人体研究（NCT06723236）已经启动。