综述：破解耐药密码：癌症的分子分型与精准治疗策略

《Seminars in Cancer Biology》：Cracking the Resistance Code:The Molecular Reclassification of Cancer and Precision Therapy Strategies

本综述深入探讨了癌症分子异质性与克隆进化在治疗耐药中的核心作用。文章系统阐述了如何通过分子重新分类（包括融合基因等关键驱动因素）、液体活检（Liquid Biopsy）和N-of-1个体化组合疗法等精准医学（Precision Medicine）策略，克服转移性肿瘤的耐药性，为改善患者预后提供了前沿视角。

　　

ABSTRACT

癌症的分子重新分类引发了一场治疗革命。我们现在认识到，转移性癌症具有异质性的分子图谱，这种异质性不仅存在于不同组织学类型之间和之内，甚至在单个患者的不同肿瘤部位之间，乃至单个肿瘤内的不同克隆之间都存在差异。此外，克隆进化会随着癌症的转移和整个治疗过程而发生，这可能导致治疗耐药。早期治疗和个体化治疗方法，包括分子靶向疗法以及基于生物标志物的N-of-1个体化组合方案，可能会改善预后并解决耐药问题。在整个治疗过程中，通过频繁的组织活检和疾病进展时的液体活检（Liquid Biopsy）重新评估肿瘤情况，有助于识别耐药通路，并为选择更有效的后线疗法提供信息。转移性肿瘤在不同部位以及单个部位内部的异质性可能导致混合治疗反应；因此，联合治疗方法和理解肿瘤异质性的来源是提供持久治疗获益的关键。阐明并靶向关键驱动因素（如融合基因）也至关重要。当存在不可成药的关键肿瘤驱动因素时，靶向免疫组（Immunome）、RNA转录本和/或细胞表面蛋白可能会规避由无法靶向的分子驱动因素所引起的问题。对于具有大量基因改变的肿瘤，利用合成致死（Synthetic Lethality）、精准免疫治疗、功能性研究、抗体药物偶联物（ADC）和计算方法，可以在不靶向每一个关键驱动因素的情况下优化治疗效果。鉴于持续的克隆进化以及转移性肿瘤的异质性，不断发展的精准医学技术和治疗方法对于改善癌症患者的预后至关重要。

INTRODUCTION

转移性癌症的特征在于其异质性的分子图谱。异质性可以存在于不同组织学类型之间、患有相同肿瘤类型的不同个体之间、个体内不同肿瘤部位之间，甚至存在于单个肿瘤内部[1], [2], [3]。克隆进化通过突变和基因调控差异发生，随着癌症发展并向体内不同部位转移，导致了异质性的景观[4], [5], [6]。肿瘤学治疗会引发额外的克隆进化。

CONCLUSIONS

对肿瘤学治疗药物的耐药是通过克隆进化发生的。转移性癌症在个体内的不同部位之间，甚至在单个肿瘤内部都是异质的。针对治疗会产生额外的克隆进化和异质性；因此，前期选择最佳治疗方案对于获得最佳疗效至关重要。慢性髓系白血病（CML）的成功案例反映了识别强大的分子（融合）驱动因素、找到靶向该驱动因子的治疗药物并进行早期治疗的价值。

Declaration of Competing Interest

Kurzrock博士曾获得来自勃林格殷格翰、Debiopharm、Foundation Medicine、基因泰克、基立福、Guardant、Incyte、柯尼卡美能达、Medimmune、默克雪兰诺、Omniseq、辉瑞、Sequenom、希森美康、武田、TopAlliance以及美国国家癌症研究所（NCI）的研究经费；并且担任Actuate Therapeutics、阿斯利康、Bicara Therapeutics, Inc.、Biological Dynamics、Caris、第一三共、Datar Cancer Genetics、卫材、EMD Serono、EOM Pharmaceuticals等公司的顾问和/或演讲者及/或顾问委员会成员/顾问。

Acknowledgements/Funding

Kurzrock博士的部分经费来自美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）基金 5U01CA180888-08 和 5UG1CA233198-05。

Disclosures

Kurzrock博士曾获得来自勃林格殷格翰、Debiopharm、Foundation Medicine、基因泰克、基立福、Guardant、Incyte、柯尼卡美能达、Medimmune、默克雪兰诺、Omniseq、辉瑞、Sequenom、希森美康、武田、TopAlliance以及美国国家癌症研究所（NCI）的研究经费；并且担任Actuate Therapeutics、阿斯利康、Bicara Therapeutics等公司的顾问和/或演讲者。