基于肠道基质的人肺癌模型再现吉非替尼剂量依赖性疗效的临床数据

《Toxicology and Applied Pharmacology》：An intestinal matrix-based human lung cancer model reflects clinical data from gefitinib on dosage-dependent efficacy

本文推荐一种基于脱细胞肠基质的3D肺癌模型，该模型在吉非替尼（Iressa?，ZD1839）药效学评估中，相较于2D培养更准确地反映了临床剂量依赖性疗效（IC50 0.01–0.05?μM），并成功模拟耐药亚群（HCCres A2）的上皮-间质转化（EMT），为靶向治疗（如EGFR-TKI）提供了更贴近体内（in vivo）条件的临床前测试平台。

　　

章节精选

背景

癌症仍然是全球主要的死亡原因之一。肺癌因早期转移、症状出现晚以及化疗耐药性快速产生而成为癌症相关死亡的首要因素。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌亚型，约占肺癌患者的80%至85%，其中腺癌占比最高（40%）。靶向治疗的应用...

基质制备

猪空肠的脱细胞处理依据先前发表的方法进行，取材自幼猪（德国地方种，本地供应商）。所有取材操作均符合德国动物保护法（§4 Abs. 3），且在获得机构批准后，所有动物均按照FELASA、WHO和FDA的指南获得人道关怀。

3D人肺癌模型的培养

为了进行更可靠的临床前药理学测试，我们采用了一种能模拟细胞-细胞和细胞-细胞外基质（ECM）相互作用的3D肺癌模型（图1）。猪空肠脱细胞后，其原有的黏膜侧（保留了绒毛、隐窝和基底膜）为上皮细胞生长提供了理想的微环境。通过在流动生物反应器中进行动态细胞培养，这一环境可得到进一步优化（图1c）。在静态肺癌模型中，细胞以...

讨论

本研究探索了一种基于脱细胞组织基质的3D肺癌模型，用于药效学测试，以便与临床数据进行比较，并在动态培养（从而更接近体内条件）下分析耐药机制。

细胞培养是临床前测试中最常用的工具，因其操作简单、省时且结果易于重复。然而，新治疗药物的效果在2D...

结论

我们探索了一种3D人肺癌模型，评估其作为靶向治疗临床前测试平台在剂量界定方面的特性及其在耐药性发展中的应用。该模型惊人地吻合了临床观察到的剂量依赖性疗效。所描述的3D肺癌模型易于使用，并且允许在比2D细胞培养更接近真实生命条件下的药效学测试。通过流动生物反应器培养模拟了生理循环。因此，该模型...