老年人用药情况与流感疫苗免疫应答的关联性研究：聚焦他汀类和二甲双胍

《Vaccine》：Medication count, including statin or metformin use, is not associated with influenza vaccine responses in older adults

本研究针对老年人多药使用是否影响流感疫苗免疫应答这一争议性问题，通过分析542名65岁以上老年人连续四个流感季的疫苗接种数据，发现总体用药数量、他汀类或二甲双胍使用与疫苗抗体反应无显著关联。然而在糖尿病患者中，二甲双胍可能减弱高剂量疫苗的免疫增强效果。该研究为老年人疫苗接种策略提供了重要循证依据，发表于《Vaccine》期刊。

　　

随着人口老龄化加剧，流感已成为威胁老年人健康的重要公共卫生问题。美国每年因流感导致10万至71万例住院和4900至5.1万例死亡，其中90%的死亡病例为老年人。更令人担忧的是，流感感染还会引发严重并发症——研究表明流感诊断后一周内心肌梗死风险增加6倍，卒中风险增加3倍，35%的住院老年患者出院后无法恢复原有功能水平。

面对这一严峻挑战，年度流感疫苗接种成为关键预防策略。目前美国批准用于65岁以上老年人的疫苗主要有三种：Flublok（三倍抗原剂量的重组疫苗）、FLUAD（佐剂标准剂量疫苗）和Fluzone High Dose（四倍血凝素抗原的高剂量疫苗）。然而疫苗效果存在显著个体差异，其决定因素尚未完全阐明。除宿主因素（年龄、性别、BMI、合并症）、疫苗因素（类型、剂量）和生活方式因素外，随年龄变化较大的因素如衰弱状态、功能状态和药物使用等对疫苗应答的影响亟待深入研究。

药物使用对疫苗应答的影响尤为引人关注，因为老年人普遍服用多种药物，约36%同时使用5种以上。然而现有研究结果相互矛盾：二甲双胍（主要通过抑制肝糖异生和增加胰岛素敏感性发挥作用的降糖药）曾被报道可增强流感疫苗应答、减少T细胞耗竭、降低流感相关住院和死亡率；他汀类药物（通过抑制HMG-CoA还原酶降低胆固醇并具有抗炎特性）与疫苗效果的关系也存在争议，从无显著关联到降低效果均有报道。鉴于特定药物对疫苗效果影响的研究数据有限，且缺乏同时包含标准剂量和高剂量疫苗的比较研究，研究人员开展了此项旨在探讨药物使用（特别是二甲双胍和他汀类）与老年人流感疫苗抗体应答关联性的研究。

本研究采用二次分析设计，对2015-2018年四个连续流感季节接种疫苗的542名65岁以上老年人数据进行分析。2015-2017年期间，参与者参加了一项比较标准剂量和高剂量流感疫苗免疫原性的随机试验（NCT：01427309），2018年所有参与者均接种高剂量疫苗。研究通过康涅狄格大学老年学中心招募哈特福德及周边社区参与者，并通过健康科学北部研究所招募加拿大安大略省大萨德伯里社区参与者。纳入标准包括年龄≥65岁且前一流感季节接种过疫苗，排除标准包括已知免疫抑制疾病或药物使用、疫苗严重过敏史等。

关键实验方法包括：1）采用血凝抑制试验测定针对三种流感病毒株的抗体效价；2）使用最大残差基线调整值量化抗体应答变化；3）通过线性混合模型评估药物使用与疫苗应答的关联性，并控制年龄、性别、衰弱状态等混杂因素；4）采用Fried衰弱表型评估参与者衰弱状态。

研究结果显示，参与者平均年龄77岁，女性占67%，超重者占41%。约60%参与者处于衰弱前期，85%报告至少一种慢性疾病。共记录2602种药物，涉及34个药物类别，最常用的是抗高血压药、抗血栓药和降脂药。参与者中位用药数为5种，52%服用0-4种，39%服用5-9种，9%服用10种以上。12%服用二甲双胍，45%服用他汀类药物。

患者特征和药物使用

研究发现男性用药数量显著高于女性，衰弱患者用药数量显著高于衰弱前期和健康者。药物使用随慢性疾病数量增加而显著增加。二甲双胍和他汀类使用在相关疾病患者中更为常见，68%的糖尿病患者服用二甲双胍，88%的高脂血症患者服用他汀类药物。

药物使用与疫苗应答的关联

多变量线性回归分析显示，在调整年龄、性别、衰弱状态等因素后，总用药数量、二甲双胍或他汀类使用与标准化疫苗应答均无显著关联。高剂量疫苗接受者、CMV血清阴性者和衰弱者疫苗抗体应答显著更高。值得注意的是，糖尿病状态与疫苗应答改善存在关联趋势，特别是在甲型流感病毒抗原中。

交互分析发现，在糖尿病患者中，疫苗剂量对二甲双胍使用者的影响存在显著差异：未使用二甲双胍的糖尿病患者接种高剂量疫苗后抗体应答显著增强，而使用二甲双胍者这种增强效应明显减弱。

讨论与结论

本研究首次系统评估多药使用对老年人流感疫苗应答的影响，发现总体用药负担与疫苗免疫原性无显著关联。这一结果与他汀类药物不影响疫苗效果的最新研究一致，但与某些报道矛盾。在糖尿病亚组中观察到的二甲双胍可能减弱高剂量疫苗效果的现象尤为值得关注，这与实验研究显示二甲双胍抑制TLR3激活和流感病毒刺激的IFN-α表达的结果相符，而I型IFN信号通路正是高剂量疫苗发挥增强作用的关键机制。

研究局限性包括未考虑药物剂量信息、无法完全排除慢性疾病混杂等。然而，其多季节、多中心设计以及针对标准剂量和高剂量疫苗的比较为研究提供了重要价值。

综上所述，本研究证实老年人常规用药不影响流感疫苗免疫应答，为临床实践提供重要 reassurance。然而，糖尿病患者中二甲双胍可能减弱高剂量疫苗效果的发现在强调需要进一步研究不同疫苗制剂在特定用药人群中的效果差异，为个性化疫苗接种策略提供依据。