DNMT3A–3L介导的染色质上新DNA甲基化的机制

《Nature Structural & Molecular Biology》：Mechanisms of DNMT3A–3L-mediated de novo DNA methylation on chromatin

DNA甲基化酶DNMT3A2–3L复合物的高分辨率冷冻电镜结构揭示其动态组装与调控机制，发现DNMT3L作为组蛋白修饰传感器通过ADD结构域结合核小体，DNMT3A的PWWP域在H3K36未甲基化时减少与核小体的相互作用，为表观遗传调控提供新见解。

　　

摘要

从头DNA甲基化过程由DNA甲基转移酶DNMT3A和DNMT3B介导，同时还需要催化活性较低的同源物DNMT3L和DNMT3B3的参与。DNMT3L主要在胚胎干细胞中表达，用于建立甲基化模式；在细胞分化过程中其表达会下调，此时DNMT3B3会在体细胞中发挥主要作用。本文利用高分辨率冷冻电子显微镜技术，研究了与核小体结合的完整长度的DNMT3A2–3L蛋白及其在无核小体状态下的寡聚结构。研究发现，DNMT3L作为组蛋白修饰传感器具有关键作用，其通过与DNMT3B3不同的机制来引导染色质与DNA的结合。结构分析显示，DNMT3L中存在一个旋转180度的“切换螺旋”结构，该结构阻止了其与核小体酸性区域的直接相互作用；实际上，DNMT3L与核小体的结合是通过其ADD结构域实现的，而DNMT3A的PWWP结构域在H3K36位点未发生甲基化时与核小体的结合能力减弱。DNMT3A2–3L在无核小体状态下的寡聚排列现象揭示了其动态组装特性及其可能的别构调控机制。此外，我们还观察到了DNMT3A2–3L在核小体上的动态结构变化。这些发现揭示了DNMT3A–3L通过复杂的组装过程、组蛋白尾部的识别、动态的DNA定位以及受调控的核小体结合方式来介导从头DNA甲基化的新机制，为表观遗传调控提供了重要见解。