协调增强的大脑网络支持长期可卡因记忆持久性：压后皮层的关键枢纽作用

《Translational Psychiatry》：A coordinated and enhanced brain network supports the persistence of long-term cocaine memory

本研究针对药物记忆持久性导致的高复吸风险这一临床难题，通过c-Fos图谱和网络分析技术，揭示了长期可卡因记忆提取时大脑网络呈现更广泛协调的激活模式。研究发现压后皮层(RSC)是该网络的核心枢纽，慢性抑制RSC可破坏网络稳定性并损害记忆提取，为预防药物复吸提供了新靶点。

　　

药物成瘾治疗面临的最大挑战之一是即使经过长期戒断，患者接触毒品相关线索时仍容易复吸。这背后隐藏着一个关键科学问题：为什么毒品相关记忆如此顽固？传统研究多聚焦于单个脑区的功能改变，然而越来越多的证据表明，长期记忆的维持可能涉及大脑多个区域之间的协同工作。那么，长期可卡因记忆是否依赖于特定脑网络的协调活动？这个网络又是如何随着时间演化的？

在《Translational Psychiatry》发表的最新研究中，科学家们通过整合多种先进技术，揭示了长期可卡因记忆背后的大脑网络重组机制。研究发现，与短期记忆相比，长期可卡因记忆提取时大脑活动更加广泛和协调，形成了一个以压后皮层(RSC)为核心枢纽的稳定网络。这一发现不仅深化了我们对药物记忆持久性机制的理解，更为预防复吸提供了新的治疗靶点。

研究人员主要采用了几个关键技术方法：通过可卡因条件性位置偏爱(CPP)大鼠模型建立药物记忆行为范式；利用c-Fos免疫荧光染色进行全脑尺度神经活动图谱绘制；基于图论分析构建功能连接网络；应用纤维光度法记录RSC钙信号动态变化；使用化学遗传学技术特异性干预目标脑区活动。

不同时间点可卡因记忆提取时脑区激活模式的差异

研究人员首先建立了可卡因CPP模型，分别在训练后第1天(D1)和第14天(D14)进行短期和长期记忆提取测试。结果显示，两个时间点的CPP得分均显著增加，表明可卡因记忆成功建立并持续至少14天。

通过分析27个脑区的c-Fos表达，研究发现长期记忆提取时激活的脑区数量显著多于短期记忆(20个 vs 13个)。其中前额叶皮层亚区(prelimbic cortex, PrL; anterior cingulate cortex, ACC)、伏隔核核心区(nucleus accumbens core, NAcc)和中央杏仁核(central amygdala, CeA)等在长期记忆提取时激活更强，而背侧海马CA1(dorsal hippocampal CA1, dCA1)的激活则减弱。与生理盐水对照组相比，可卡因组在PrL、ACC、NAcSh等多个脑区表现出特异性激活增强。

戒断期间大脑活动协调性增强

研究人员进一步通过计算脑区间c-Fos表达的皮尔逊相关系数来评估功能连接强度。结果显示，长期可卡因记忆提取组(D14-Test)的平均r值显著高于短期记忆组(D1-Test)和未测试对照组(D14-No Test)，表明长期记忆提取时脑区间的协同激活更加显著。前额叶皮层、海马和纹状体与其他脑区的功能连接在长期记忆提取时均有所增强。

与中性记忆相比，长期可卡因记忆特有的网络协调性增强更为明显，表明这种超连接特性是药物记忆的特有特征。

戒断期间大脑网络稳定性增加

利用图论分析方法，研究人员构建了短期和长期记忆提取时的功能网络。结果显示，长期记忆网络连接数量显著增加，节点中心性度量(包括度中心性、介数中心性和全局效率)均显著提高，表明网络整体通信效率和信息整合能力增强。

在长期记忆网络中，RSC、背侧海马CA3(dCA3)、齿状回(dentate gyrus, DG)和眶额皮层(orbitofrontal cortex, OFC)成为最重要的枢纽节点，而在短期记忆网络中，腹侧下托(ventral subiculum, vSub)、内侧内嗅皮层(medial entorhinal cortex, MEC)等区域占据核心位置。这表明长期可卡因记忆的持久性不仅依赖于连接数量的增加，更涉及网络拓扑结构的重组。

RSC在长期可卡因记忆提取和持久性中的关键作用

网络分析发现RSC是长期可卡因记忆网络的拓扑枢纽。通过纤维光度法记录RSC钙信号动态变化，研究发现进入可卡因配对室前3秒，D1-test和D14-test组RSC活性均显著增强，表现出预期性激活模式。而进入生理盐水配对室时，仅D1-test组出现短暂激活，表明RSC活动特异性参与可卡因记忆提取。

化学遗传学慢性抑制RSC活动后，长期记忆提取时的CPP得分显著降低，同时运动功能未受影响。抑制海马DG也产生类似效应，而抑制OFC则无显著影响，证明RSC在长期可卡因记忆维持中的必要性。

RSC在长期可卡因记忆脑网络稳定性中的关键作用

慢性抑制RSC后，长期记忆提取时PrL、IL、ACC等多个脑区的c-Fos表达显著降低。顺行跨突触标记显示RSC投射至前额叶皮层、对侧RSC、海马等多个区域，解释了其广泛影响。

功能连接分析表明，抑制RSC后脑区间相关性显著降低，网络连接数量减少，度中心性和全局效率下降。在对照组网络中重要的RSC和海马亚区节点，在抑制组网络中失去核心地位，证明RSC是维持长期记忆网络稳定性的关键。

研究结果表明，长期可卡因记忆的持久性依赖于大脑网络的大规模重组，形成更加整合和稳定的状态。与短期记忆相比，长期记忆提取时神经活动更加广泛，脑区间协同激活增强，网络拓扑结构更加高效。RSC作为这一重组网络的核心枢纽，通过协调皮层-海马系统活动，维持记忆网络的稳定性。

这一发现从系统水平揭示了药物记忆持久性的新机制，为理解成瘾记忆的顽固性提供了全新视角。针对RSC等关键节点的干预策略，可能为预防药物复吸提供新的治疗思路。未来研究需要进一步探索记忆网络与记忆表达之间的因果关系，以及在雌性动物中网络重组的性别差异，为临床转化提供更充分的理论依据。