氯氮平治疗与精神分裂症背外侧前额叶皮层星形胶质细胞特异性基因表达的关联研究

《Translational Psychiatry》：Association of astrocyte-specific gene expression in the dorsolateral prefrontal cortex with clozapine treatment in schizophrenia

【编辑推荐】为阐明氯氮平治疗难治性精神分裂症(TRS)的分子机制，团队通过背外侧前额叶皮层(DLPFC)基因共表达网络分析(WGCNA)发现，与氯氮平治疗显著相关的基因模块(green module)富含星形胶质细胞标记基因(p=5.7×10-29)和TRS多基因风险基因(p=1.6×10-2)，为TRS的细胞特异性机制研究提供了新视角。

　　

在精神分裂症的治疗领域，一个棘手的难题长期困扰着临床医生和研究人员——约20%-50%的患者对常规抗精神病药物(AP)治疗不敏感，发展为难治性精神分裂症(TRS)。这类患者往往经历更长的未治疗精神病期和反复的药物试验，导致预后不佳。尽管氯氮平是目前美国食品药品监督管理局(FDA)唯一批准用于TRS的药物，但其作用机制及TRS本身的神经病理基础仍不明确。由于脑组织样本获取困难，此前关于氯氮平的研究多局限于外周血，缺乏对大脑关键区域直接分子变化的探索。

在此背景下，由Llucia Prohens和Natalia Rodríguez共同领导的研究团队将目光投向了背外侧前额叶皮层(DLPFC)——这个在认知功能和情绪处理中起关键作用且常在精神分裂症中受损的脑区。他们假设，通过分析DLPFC的基因表达谱，能够揭示氯氮平治疗相关的特异性基因网络，从而为解读TRS的生物学基础提供线索。相关研究成果发表于《Translational Psychiatry》。

研究团队采用了一种整合基因组学与生物信息学的策略。关键技术方法包括：收集13例氯氮平治疗和13例非氯氮平治疗的精神分裂症患者的死后DLPFC样本（来自巴斯克法医学研究所尸检库），使用Clariom S Human芯片进行全转录组检测，通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)构建基因模块，并利用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)验证血药浓度。还进行了模块稳定性评估（子抽样分析）、外部数据集（Fromer和Gandal队列）验证、细胞类型富集分析（Cahoy、Oldham、Miller数据库）以及TRS全基因组关联研究(GWAS)基因集富集分析。

基因共表达模块的识别与验证

通过对26例样本的基因表达数据分析，研究共识别出13个共表达模块。其中绿色模块与氯氮平治疗显著相关(p=3.7×10^-2)。通过子抽样分析证实模块结构稳定，且与大型精神分裂症队列的DLPFC共表达模块显著重叠，支持了结果的可靠性。

细胞类型特异性富集分析

绿色模块显示出极强的星形胶质细胞标记基因富集(调整后p=5.7×10^-29)，而与其他神经细胞类型（如神经元、少突胶质细胞）无显著关联。这表明该模块的基因表达特征主要反映星形胶质细胞的功能状态。

TRS多基因架构的关联

绿色模块中的基因在TRS的GWAS衍生基因集中显著富集(调整后p=1.6×10^-2)，但与一般精神分裂症风险基因无重叠。这提示氯氮平治疗相关的分子变化与TRS的特异性遗传背景存在关联，而非普通精神分裂症的遗传风险。

功能通路解析

基因本体(GO)分析显示绿色模块基因富集于76个生物学过程，包括细胞解毒、神经元分化增殖、器官发育、脂肪酸代谢以及激酶活性（如磷脂酰肌醇3-激酶和MAP激酶）等。这些过程与星形胶质细胞在突触修剪、代谢支持和神经保护中的核心功能高度一致。

讨论与结论

该研究首次在人类死后脑组织中发现氯氮平治疗与DLPFC星形胶质细胞特异性基因表达模块的关联。这一发现为TRS的细胞类型特异性机制提供了新视角：星形胶质细胞作为谷氨酸能神经传递的关键调节者，其功能异常可能与TRS中观察到的谷氨酸系统失调密切相关。既往影像学研究显示TRS患者多个脑区谷氨酸水平升高，而氯氮平已被证明可调节星形胶质细胞的D-丝氨酸和L-谷氨酸释放，支持星形胶质细胞-谷氨酸通路在氯氮平作用机制中的重要性。

值得注意的是，绿色模块与TRS遗传风险而非一般精神分裂症风险的独特关联，暗示TRS可能具有部分独立于精神分裂症发病风险的遗传架构，这与Pardinas等人提出的TRS多遗传性假说相呼应。此外，研究中棕色和粉色模块同时富集TRS、精神分裂症和受教育年限相关基因，提示TRS的遗传基础可能与认知功能存在部分重叠。

尽管样本量有限且死后组织存在异质性，但通过严格匹配、血药浓度验证及多层次分析增强了结果可信度。该研究将氯氮平治疗作为TRS的表型代理，为理解这种复杂病症的分子基础开辟了新途径。未来需要在更大样本中验证这些发现，并探索星形胶质细胞相关通路作为TRS生物标志物和治疗靶点的潜力，最终推动精神分裂症向精准医疗迈进。