系统性davunetide在冠状动脉旁路移植术期间提供性别特异性神经保护作用

《Translational Psychiatry》：Systemic davunetide provides sex-specific neuroprotection during Coronary Artery Bypass Grafting (CABG)

本研究发现，在冠状动脉旁路移植术(CABG)中，静脉注射davunetide(AL-208)通过性别特异性神经保护机制改善术后认知功能。研究首次揭示药物代谢存在性别差异：男性呈现剂量依赖性积累，而女性则显示下降或无浓度变化。神经特异性烯醇化酶(NSE)水平变化证实davunetide的神经保护作用，特别是在男性患者中，Verbal Paired Associates II测试表现达到健康对照水平，为CABG术后认知障碍的性别精准治疗提供新思路。

　　

当心脏血管严重堵塞时，冠状动脉旁路移植术(CABG)就像是为心脏搭建新的"生命通道"。然而，这种开心手术在挽救生命的同时，却可能让大脑付出代价——约20-25%的患者会出现术后认知功能障碍(POCD)，其中53%的患者在出院时、42%在术后五年仍受影响。更令人担忧的是，目前尚无获批的神经保护药物能够有效预防这一并发症。

在这种临床困境下，一项发表于《Translational Psychiatry》的研究带来了突破性发现。由Tel Aviv大学的Illana Gozes教授领导的研究团队，重新分析了一项CABG术后神经保护的临床试验数据，首次揭示实验性药物davunetide(AL-208)具有显著的性别特异性神经保护作用。这种源自活性依赖神经保护蛋白(ADNP)的八肽药物，可能为解决CABG术后认知衰退这一"未满足的临床需求"提供新思路。

研究人员对先前完成的II期临床试验(NCT00404014)进行事后分析，该研究纳入234例接受CABG手术的患者，其中210例接受单次静脉davetide注射(100mg、200mg或300mg)。研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，通过检测血浆中神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平评估神经损伤程度，并利用韦氏记忆量表(WMS-III)等多个认知测试评估术后认知功能。关键技术创新点包括性别分层分析、药物浓度与生物标志物相关性研究，以及多时间点神经功能评估。

性别依赖性AL-208血浆药代动力学

研究发现davunetide在体内的代谢存在显著性别差异。男性患者显示剂量依赖性的药物积累，而女性患者则呈现相反趋势。

具体而言，男性患者在输注后AL-208水平与体外循环开始前药物浓度的相关系数R=0.6(300mg剂量)或R=0.5(所有剂量)，而女性患者分别为R=-0.8(300mg)和R=-0.1(所有剂量)。这种截然相反的代谢模式提示女性对药物的清除更快，而男性可能存在一定程度的积累。

神经元特异性烯醇化酶(NSE)：潜在的神经保护作用

作为神经损伤的生物标志物，NSE水平的变化揭示了davunetide的神经保护效果。在男性患者中，300mg davunetide治疗显著降低了24小时NSE水平，而安慰剂组则持续升高。

值得注意的是，AL-208血药浓度与NSE变化在男女患者中均显示完全相关(男性R=0.9863，女性R=1)，表明药物在两种性别中均具有神经保护潜力。

davunetide(AL-208)提高男性CABG患者的言语配对联想II(VPA II)表现

认知功能评估显示，davunetide仅在男性患者的VPA II年龄校正分数中产生显著改善(P<0.05)。治疗组得分(10.51±0.367)不仅显著高于安慰剂组(9.46±0.387)，甚至达到美国标准样本的平均水平(10.5±0.236)。

这一发现具有重要临床意义，因为VPA II测试评估的是延迟言语记忆，而言语记忆减退正是术后谵妄的独立危险因素。女性患者中未观察到类似改善，进一步凸显了神经保护效应的性别特异性。

研究结论强调，davunetide通过其微管稳定作用和自噬保护机制，在CABG手术这一急性脑损伤模型中展现出性别特异性的神经保护功效。男性患者从静脉给药的davunetide中获得的认知保护效益尤为显著，而女性患者则可能受益于不同的时间动力学特征。这些发现不仅为CABG术后认知障碍的防治提供了新策略，更重要的是揭示了在神经保护药物开发中考虑性别差异的必要性。

该研究的创新之处在于首次将ADNP/davunetide系统与心脏手术相关的急性脑损伤联系起来，并证实了其性别特异性保护作用。尽管女性队列样本量较小是本研究的一个局限，但这一发现为未来开展更大规模的性别特异性神经保护研究奠定了坚实基础。随着davunetide目前在进行性核上性麻痹(PSP)和ADNP综合征中的临床开发，本研究为其在急性脑损伤领域的拓展应用开辟了新方向。