父系表观遗传新发现：环境因素通过精子影响小鼠胚胎发育的分子机制

《Lab Animal》：Exploring paternal epigenetic inheritance in mice

本研究针对父系环境暴露如何通过表观遗传影响子代发育这一科学问题，系统探讨了非吸收性抗生素(nABX)和低蛋白高糖(LPHS)饮食对小鼠胚胎转录组的影响。研究发现nABX暴露主要影响胚胎细胞分化和发育通路，而LPHS饮食则改变细胞代谢过程，同时证实了实验批次效应和遗传背景对结果的影响，为父系表观遗传继承机制提供了重要证据。

　　

在生命科学领域，表观遗传学(epigenetics)一直是研究热点。越来越多的证据表明，环境因素如饮食、药物暴露等引起的表观遗传改变能够从亲代传递给子代，这种现象被称为表观遗传继承(epigenetic inheritance)。然而，这种继承现象的普遍程度及其背后的分子机制仍然不甚明确。特别是在父系遗传方面，环境暴露如何通过精子影响早期胚胎发育的过程更是充满了未知。

为了解答这些科学问题，Dura及其研究团队在《EMBO Journal》上发表了一项创新性研究，系统性地探索了不同父系环境暴露对小鼠早期胚胎发育的影响。该研究通过精心设计的实验方案，揭示了父系环境因素确实能够在分子水平上影响子代表型，为理解跨代遗传现象提供了新的视角。

研究人员采用了高度控制的实验策略，结合大规模体外受精(in vitro fertilization, IVF)技术，使用暴露于不同环境因素的FVB品系雄性小鼠的精子进行胚胎培养，随后进行单胚胎转录组学(single-embryo transcriptomics)分析。作为父系环境扰动，研究者选择让雄性FVB小鼠暴露于非吸收性抗生素(non-absorbable antibiotics, nABX)或低蛋白高糖(low-protein high-sugar, LPHS)的西式饮食中，持续6-7周，同时设置喂食标准饮食的对照组。

研究结果显示，来自nABX暴露雄鼠和LPHS暴露雄鼠的囊胚(blastocysts)转录组分析鉴定出多个差异表达基因(differentially expressed genes, DEGs)。值得注意的是，nABX父系囊胚中的DEGs在细胞分化和发育通路功能方面显著富集，而LPHS来源囊胚中的DEGs则主要富集于细胞代谢过程。

研究团队进一步使用不同批次的FVB雄性小鼠或C57BL/6品系雄性小鼠重复了相同的父系nABX和LPHS暴露实验，发现实验条件（"批次效应"）和遗传因素（"品系效应"）都可能影响父系nABX和LPHS暴露对囊胚基因表达的影响。

分子响应特征

通过转录组分析，研究人员发现父系环境暴露确实在早期胚胎中诱导了可检测的分子响应。nABX暴露主要影响与细胞分化和发育相关的基因表达模式，而LPHS饮食则更显著地改变了代谢相关基因的表达。这些发现表明，不同类型的父系环境暴露可能通过不同的分子途径影响胚胎发育。

批次与品系效应

研究的一个重要发现是，实验条件（批次效应）和遗传背景（品系效应）显著影响了父系环境暴露的效果。当使用不同批次的FVB小鼠或改用C57BL/6品系小鼠时，nABX和LPHS暴露对囊胚基因表达的影响模式发生了变化，这提示在未来的表观遗传研究中需要严格控制这些潜在 confounding factors（混杂因素）。

表观遗传机制的复杂性

尽管研究检测到了父系环境暴露引起的分子变化，但这些效应相对 subtle（微妙），强调了表观遗传继承现象的复杂性。研究人员指出，实验设计的严谨性对于准确解读结果至关重要，需要最小化可能的误解。

综合而言，这项研究为父系表观遗传继承领域提供了重要的实验证据，表明父系环境条件确实能够影响早期胚胎的转录组特征。然而，这种影响受到多种因素的调控，包括暴露类型、实验条件和遗传背景等。这些发现不仅增进了我们对表观遗传机制的理解，也为未来研究提供了重要的方法论参考，强调在实验设计中需要充分考虑和控制可能的 confounding factors（混杂因素），以确保结果的准确性和可重复性。

该研究的创新之处在于其系统性的研究方法和多因素分析策略，为解析父系表观遗传继承的复杂网络提供了新的思路。随着更多类似研究的开展，我们有望更全面地理解环境因素如何通过表观遗传机制影响后代健康，从而为预防和治疗相关疾病提供新的靶点和策略。