星形胶质细胞应激通过诱导δ分泌酶驱动阿尔茨海默病病理的新机制

《Nature Communications》：Astrocytes distress triggers brain pathology through induction of δ secretase in a murine model of Alzheimer’s disease

本研究揭示了阿尔茨海默病（AD）中星形胶质细胞功能失调的关键作用。通过构建SORCS2缺陷的AD小鼠模型，研究者发现星形胶质细胞对Aβ的异常应激反应可激活δ分泌酶，进而加剧Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化，最终导致神经炎症与细胞死亡。该研究首次阐明星形胶质细胞通过非经典分泌酶通路诱发AD共病理的机制，为早期干预提供了新靶点。

　　

在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的研究中，淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化长期被视为核心病理特征。然而，星形胶质细胞作为大脑中数量最多的胶质细胞，其在AD进展中的具体作用机制始终模糊不清。尽管已知星形胶质细胞会对外界刺激产生应激反应，但这种反应如何转化为推动AD病理的具体信号通路，仍是领域内亟待破解的谜题。

为揭开这一谜团，Vanessa Schmidt团队在《Nature Communications》发表的研究中，聚焦于一种名为SORCS2的细胞内分选受体。该受体此前已被发现参与多种组织的应激保护反应，但其在AD背景下对星形胶质细胞功能的调控作用尚未明确。研究者提出假说：SORCS2的缺失可能使星形胶质细胞对Aβ毒性更加敏感，从而触发连锁性的病理级联反应。

为验证这一设想，研究团队构建了SORCS2全局敲除（KO）的AD小鼠模型（PDAPP/KO），并通过体外实验发现，缺失SORCS2的星形胶质细胞在接触Aβ后出现溶酶体酸化障碍、细胞凋亡标志物（如cl. PARP和cl. caspase-3）上升等异常应激反应。在动物层面，老年雌性PDAPP/KO小鼠表现出惊人的Aβ沉积量（较对照组增加30倍）和tau蛋白在Ser202/Thr205及Thr231位点的过度磷酸化。进一步分析显示，这些病理变化与大脑中δ分泌酶（即天冬酰胺内肽酶AEP）的活性和蛋白水平显著升高密切相关。δ分泌酶可同时切割淀粉样前体蛋白（APP）和tau蛋白，分别促进Aβ生成和tau蛋白聚集，从而解释为何在PDAPP/KO小鼠中观察到Aβ与tau病理的共存。

研究还通过条件性基因敲除技术发现，星形胶质细胞特异性缺失SORCS2（PDAPP/asKO）即可重现部分表型（如海马区Aβ累积和胶质增生），而神经元特异性敲除则无此效应，说明星形胶质细胞是SORCS2保护功能的主要执行者。更有趣的是，在星形胶质细胞与神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）的共培养模型中，SORCS2缺陷的星形胶质细胞会通过跨细胞信号诱导神经元中δ分泌酶蛋白水平上升，且这一过程不伴随转录水平变化，提示存在转录后调控机制。

关键技术方法

研究结合了转基因小鼠模型（包括全局与条件性SORCS2敲除的PDAPP小鼠）、原代星形胶质细胞培养、共培养体系、蛋白质印迹、ELISA、免疫组织化学、流式细胞术分选脑细胞、δ分泌酶活性检测及质谱分析。人脑组织样本来源于荷兰脑库与伦敦脑库。

SORCS2缺陷加剧星形胶质细胞对Aβ诱导的细胞死亡

通过原代星形胶质细胞实验发现，SORCS2缺失导致细胞对Aβ的摄取增加、溶酶体功能紊乱、GFAP表达升高（提示胶质增生），并最终引发凋亡。在AD患者脑组织中，SORCS2转录水平显著上升，表明其表达与Aβ负荷相关。

SORCS2缺失导致AD小鼠模型中出现Aβ与tau共病理

在PDAPP/KO雌性小鼠中，皮质和海马区的可溶性Aβ₄₀和Aβ₄₂水平随年龄显著上升，并伴随老年斑沉积和tau蛋白磷酸化（AT8、AT180抗体标记）加剧。免疫染色显示tau聚集体与血管内皮标志物CD31共定位，提示tau病理与血管系统的关联。

Aβ应激诱导SORCS2缺陷小鼠的星形胶质细胞反应性及丢失

流式细胞术分析发现，PDAPP/KO小鼠脑中星形胶质细胞和内皮细胞比例下降，而小胶质细胞/巨噬细胞比例上升。剩余星形胶质细胞的GFAP表达升高，表明胶质增生。细胞死亡检测显示PDAPP/KO脑组织凋亡增加。

Aβ诱导SORCS2缺陷小鼠的小胶质细胞激活及促炎反应

PDAPP/KO小鼠脑内炎症细胞数量增多，且呈现促炎表型（如CD163、CD206表达下降）。细胞因子检测显示促炎因子在疾病早期即已升高。

星形胶质细胞特异性SORCS2缺失重现部分全局敲除表型

在PDAPP/asKO小鼠中，海马区Aβ水平、GFAP表达和细胞死亡均增加，但tau病理不明显，说明星形胶质细胞特异性缺陷可诱发早期AD特征。

Aβ应激通过星形胶质细胞诱导δ分泌酶异常激活

在PDAPP/KO小鼠脑中，δ分泌酶活性升高，伴随sAPPδ片段和CTFβ堆积，以及tau蛋白剪切片段tauN368增加。共培养实验证实SORCS2缺陷的星形胶质细胞可跨细胞诱导神经元中δ分泌酶蛋白水平上升。

结论与意义

本研究首次揭示星形胶质细胞应激反应失调是AD早期病理的驱动因素。SORCS2缺失导致星形胶质细胞对Aβ的清除异常，进而通过激活δ分泌酶同时加剧Aβ和tau病理。这一发现不仅阐明了星形胶质细胞在AD中的核心地位，还为针对非经典分泌酶通路的早期干预策略提供了理论依据。