基于11万例真实世界数据的多癌种早期检测性能验证：Galleri?测试临床实践分析

《Nature Communications》：Real-world data and clinical experience from over 100,000 multi-cancer early detection tests

本研究发现Galleri?多癌种早期检测(MCED)测试在真实世界临床实践中展现出与临床试验一致的性能，通过对111,080例样本的分析证实其能够检测32种癌症类型，癌症信号检出率(CSDR)为0.91%，癌症信号来源(CSO)预测准确率达87%，为目前缺乏筛查方案的癌症类型提供了有效的早期检测手段。

　　

癌症是全球范围内的主要健康负担，在美国是第二大死因，每天导致约1680人死亡。尽管现有筛查方案对部分癌症类型有效，但美国预防服务工作组(USPSTF)仅对乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌和肺癌（高危人群）给出A/B级推荐，而约83%的癌症死亡源于目前缺乏推荐筛查方案的癌症类型。传统单癌种筛查方法存在灵敏度与特异度的平衡难题，假阳性率通常≥10%，多种筛查联合使用会导致假阳性率累积增加。这些因素促使研究人员开发能够同时检测多种癌症的新型筛查方法。

近年来，基于高通量DNA测序和机器学习技术的进步，多癌种早期检测(MCED)测试应运而生。这类测试通过分析血液中的细胞游离DNA(cfDNA)甲基化模式，有望在无症状人群中同时检测多种癌症类型。其中，Galleri?测试(GRAIL公司)作为首个商用MCED测试，已在观察性研究(循环细胞游离基因组图谱，CCGA)和介入性研究(PATHFINDER)中得到验证，但其在真实世界环境中的表现尚需进一步评估。

本研究发表在《Nature Communications》杂志，分析了111,080例Galleri? MCED测试的真实世界数据，这些测试于2021年4月19日至2023年10月14日期间由美国50个州的8,160名医疗保健提供者开具。研究旨在评估该测试在临床实践中的表现，包括癌症信号检出率(CSDR)、阳性预测值(PPV)和癌症信号来源(CSO)预测准确性等关键指标。

主要技术方法包括：基于靶向甲基化测序的MCED检测技术，使用机器学习算法分析cfDNA甲基化模式；真实世界数据收集与质量保证程序，从医疗提供者处获取临床结局信息；MCED人口统计学模型，基于SEER癌症发病率和已发表的测试性能特征进行建模比较。

研究人群特征和MCED测试结果

研究人群包括111,080名个体，中位年龄58岁，女性占44.5%，男性占55.5%。测试完成率超过98%，中位周转时间（样本接收至结果返回）为6.1个工作日。总体癌症信号检出率(CSDR)为0.91%(1011/111,080)，女性为0.82%，男性为0.98%，与PATHFINDER研究和MCED人口统计学模型的预测结果一致。

临床结局：经验性阳性预测值和诊断时间

在1,011例阳性MCED测试结果中，获得了459例(45%)的临床随访数据。其中411例完成了诊断评估，258例(63%)被诊断为浸润性癌症。无症状个体的经验性阳性预测值(ePPV)为49.4%，有症状个体为74.6%。从结果接受到癌症诊断的中位时间为39.5天，显著短于标准诊疗的156.2天。

临床结局：解剖位置和癌症分期

在258例通过阳性MCED测试检测到的癌症患者中，共诊断出268个癌症（10例为多原发癌）。74%的确诊癌症(182/247)没有USPSTF A/B级推荐的筛查方案。在有分期信息的124个癌症中，18%为I期，10%为II期，24%为III期，48%为IV期。检测到的早期癌症（I/II期）包括胰腺、食管、肝细胞癌等多种类型。

临床结局：癌症信号来源预测

在237例有癌症诊断和报告癌症类型的患者中，MCED测试正确预测CSO的准确率为87%(207/237)。各CSO类别的预测准确率在82%-97%之间，与CCGA(89%)和PATHFINDER(85%)研究结果一致。CSO预测有助于指导快速诊断工作流程，多个早期癌症病例在20-34天内完成诊断。

MCED人口统计学建模

基于SEER癌症发病率和已发表测试性能的MCED人口统计学模型与真实世界观察结果高度一致。模型预测的CSDR和CSO分布与真实世界数据相似（Spearman r=0.85），表明仅凭年龄和性别等人口统计学变量即可准确预测MCED测试在目标人群中的表现。

研究结论表明，Galleri? MCED测试在真实世界环境中展现出与临床试验一致的性能，能够检测多种缺乏推荐筛查方案的癌症类型，且具有高CSO预测准确性和低假阳性率(0.5%)。该测试作为现有癌症筛查的补充手段，有望解决当前癌症筛查的覆盖缺口，特别适用于目前缺乏推荐筛查方案的癌症类型。研究的局限性包括随访数据自愿报告可能带来的偏倚，以及早期采用者可能存在的健康意识偏倚。未来需要通过PATHFINDER 2、NHS-Galleri和REACH等大型介入性研究进一步评估其临床效用。持续监测真实世界性能将支持测试的进一步改进，并将真实世界数据纳入机器学习算法训练可能提升未来版本的表现。