综述：诱导邻近性治疗模式

《Nature Reviews Drug Discovery》：Induced proximity-based therapeutic modalities

本综述系统梳理了以分子胶（MG）和蛋白降解靶向联合体（PROTAC）为代表的诱导邻近性治疗模式，重点探讨了超越传统占据驱动药理学的新策略，包括靶向蛋白降解、转录调控及翻译后修饰等前沿进展，为开发下一代疗法提供了方向性指引。

　　

Abstract

生物系统中的调控通路几乎都离不开“邻近性”这一关键要素。过去几十年里，诱导邻近性模式的快速发展使得治疗干预手段突破了传统占据驱动药理学（occupancy-driven pharmacology）的局限。这类模式通过多特异性小分子或生物制剂，诱导生物分子间发生相互作用，从而利用机体固有的生物通路实现功能调控。

分子胶：从偶然发现到理性设计

小分子“分子胶”（molecular glues）能够修饰蛋白质表面，诱导非天然相互作用或稳定已有的蛋白质-蛋白质相互作用。早在1980年代，这类化合物就已进入临床应用，但近年研究发现它们能实现靶向蛋白降解或抑制，并开始被理性设计用于该目的。分子胶的早期发现为新一代异双功能靶向蛋白降解模式（如PROTAC）的发展奠定了基石。

PROTAC技术的临床突破

蛋白降解靶向联合体（PROTAC）作为异双功能分子的代表，通过一端结合靶蛋白、另一端招募E3泛素连接酶，诱导靶蛋白泛素化并降解。该技术已在早期临床试验中展现出积极疗效，标志着诱导邻近性治疗模式向临床转化迈出关键一步。

超越蛋白降解的新前沿

当前研究正拓展蛋白降解之外的调控维度：包括翻译后修饰（如磷酸化、泛素化）的精确操控、蛋白质细胞定位的重编程，以及转录激活/抑制的定向调控。部分新策略在多种疾病模型中已显示出临床前有效性，为治疗难治性疾病提供了新思路。

展望

诱导邻近性模式正推动生物医药领域范式的转变，从“抑制功能”转向“重构功能”。随着理性设计能力的提升，未来有望实现对多种细胞过程的精准操控，为肿瘤、神经退行性疾病等提供创新疗法。