综述：氟化α-氨基酸在小分子药物设计中的应用

《Expert Opinion on Drug Discovery》：Utilization of fluorinated α-amino acids in small molecule drug design

本综述系统阐述了氟化氨基酸（FAAs）作为小分子药物与肽类疗法关键模块的核心价值，重点剖析了其在改善先导化合物与靶点（如凝血酶、γ-分泌酶、FXII）的电子/空间相互作用、从而显著优化药效与理化性质方面的独特优势，并对合成更具三维复杂性的刚性氟化双环氨基酸衍生物等前沿方向进行了展望。

　　

ABSTRACT

引言

氟化氨基酸（FAAs）目前正处于药物发现领域两个关键战略方向的交汇点：它们既是设计开发新小分子药物的重要工具，又在快速扩张的肽类疗法领域具有巨大应用潜力。其出色的模块化特性、合成多样性以及广泛的商业可获得性，结合人们对氟原子所起作用的深入理解（这些作用能够改善候选药物的效力和理化性质），使得FAAs已被广泛应用于众多药物发现项目中。

涵盖领域

本综述概述了氟化氨基酸在小分子药物发现中的应用，首先探讨了其在多种治疗领域的影响，随后评估了其合成方法。此外，通过对聚焦于凝血酶、γ-分泌酶和FXII（第十二因子）抑制剂设计的项目进行深入分析，具体阐明了在分子中有策略地引入特定氟化氨基酸，如何通过增强与预期生物靶点的电子/空间相互作用，从而显著有利地调节先导化合物的疗效和/或理化性质。

专家观点

尽管在获得多种氟化氨基酸及其衍生物方面已取得显著进展，但该领域仍存在若干活跃的研究方向。其中最引人注目的包括开发合成更具约束性的氟化双环氨基酸衍生物的方法，这些衍生物可能作为芳香族部分的生物电子等排体（bioisosteric replacements），以在保持构象刚性和功能向量明确取向的同时，增加化合物的三维复杂性。