综述：免疫检查点抑制剂治疗肝癌患者的临床管理

《Hepatic Oncology》：Clinical management of liver cancer patients with immune checkpoint inhibitors treatment

这篇综述系统阐述了免疫检查点抑制剂（ICIs）在肝细胞癌（HCC）治疗领域的最新进展，涵盖了从晚期一线治疗到中期、早期乃至围手术期的应用探索。文章重点分析了基于IMbrave150、HIMALAYA等关键III期试验的ICI联合方案（如atezo/bev、STRIDE方案）的疗效与安全性，并探讨了生物标志物、特殊人群管理及免疫相关性肝炎等临床挑战，为优化肝癌全程管理提供了重要参考。

　　

免疫检查点抑制剂在肝癌治疗中的演进与挑战

免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现彻底改变了肝细胞癌（HCC）的治疗格局。这类药物主要通过阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）等抑制性信号通路，重新激活T细胞的抗肿瘤免疫力。随着IMbrave150和HIMALAYA等III期临床试验结果的公布，ICIs已成为不可切除HCC一线治疗的新标准。

晚期肝细胞癌的ICI治疗方案

在晚期HCC领域，多项III期研究确立了ICI联合方案的优越地位。IMbrave150研究显示，阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab， atezo/bev）相较于索拉非尼（Sorafenib）显著延长了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），中位OS达到19.2个月，客观缓解率（ORR）为30%。该方案的优势甚至延伸至具有高危特征（如Vp4门静脉癌栓）的患者群体。

HIMALAYA研究则探索了双重免疫阻断策略，即单次高剂量Tremelimumab（抗CTLA-4）联合常规Durvalumab（抗PD-L1）的STRIDE方案。该方案显示出持久的生存获益，四年和五年OS率分别达到25.2%和19.6%，是目前随访时间最长的晚期HCCIII期研究数据。此外，CheckMate 9DW研究证实纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（Ipilimumab）在ORR（36%）方面表现突出，但相应的3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率也较高，需谨慎选择肝功能良好、体力状态佳的患者。

来自中国的CARES-310研究首次证明了ICI联合口服多激酶抑制剂（MKI）的生存获益，卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）联合阿帕替尼（Rivoceranib）的中位OS达到了23.8个月，为目前III期研究中的最高值。然而，并非所有联合方案都取得成功，COSMIC-312（Atezolizumab + Cabozantinib）和LEAP-002（帕博利珠单抗 Pembrolizumab + 仑伐替尼 Lenvatinib）研究均未达到OS主要终点，提示联合方案的疗效可能与药物特异性、肿瘤病因（如乙肝病毒HBV相关HCC可能对ICI更敏感）等因素相关。

预测与预后生物标志物

尽管ICIs疗效显著，但仅约30%的患者对其有反应，因此寻找有效的生物标志物至关重要。目前的研究表明，肝功能储备（如ALBI评分）具有明确的预后价值，ALBI 1级患者从atezo/bev治疗中获益更显著。液体活检技术如循环肿瘤DNA（ctDNA）分析显示，TERT启动子突变可能与较差的OS相关。分子分析发现，CD274（PD-L1 mRNA）表达、T效应细胞签名（CXCL9, PRF1, GZMB）与更好的临床结局相关，而高调节性T细胞（Treg）与效应T细胞（Teff）比率、甲胎蛋白（AFP）和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）等高表达则可能与ICI获益减少有关。然而，PD-L1蛋白表达和肿瘤突变负荷（TMB）在HCC中的预测价值尚未明确。

ICI进展后的二线治疗选择

一线ICI治疗进展后的最佳策略是临床面临的重大挑战。回顾性和前瞻性研究数据支持多激酶抑制剂作为主要选择。大型回顾性研究显示，仑伐替尼在二线治疗中相较于索拉非尼展现出更优的PFS和OS。前瞻性II期研究（如Kim等和LEVIATHAN研究）进一步验证了仑伐替尼的疗效。其他MKI如卡博替尼（Cabozantinib）和瑞戈非尼（Regorafenib）也在小规模研究中显示出一定活性。对于一线治疗进展时间（TTP）较短的患者，二线治疗效果可能较差。继续ICI治疗（如ICI联合MKI）或转换ICI方案（如加用抗CTLA-4抗体）也是正在探索的方向，但其疗效和安全性仍需更多证据支持。

早中期肝细胞癌的ICI探索

ICIs的应用正逐步向疾病更早期阶段拓展。对于中期HCC，传统标准治疗经动脉化疗栓塞（TACE）的疗效有限。基于TACE可诱导免疫原性细胞死亡并改变肿瘤微环境的理论，联合ICI成为有前景的策略。EMERALD-1和LEAP-012两项III期研究分别评估了TACE联合Durvalumab ± Bevacizumab以及TACE联合仑伐替尼和帕博利珠单抗的疗效，均显示出显著的PFS获益。然而，总生存期（OS）数据尚不成熟，且治疗方案（如抗血管生成药物的启用时机、TACE次数）的差异影响了结果的直接比较。对于初始不适合TACE的患者，先行ICI联合治疗（如atezo/bev）以实现“降期”并争取后续根治性治疗（如TACE、消融或手术）的策略，在观察性研究中显示出潜力，部分患者甚至可实现无药状态。

在早期HCC的辅助治疗方面，IMbrave050研究初期分析显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可改善无复发生存期（RFS），但更长时间的随访表明该获益未能持续，OS数据亦未显示优势。这反映了在微小肿瘤负荷环境下应用免疫治疗的复杂性。新辅助免疫治疗在HCC中的证据多来自I/II期研究，其价值、最佳方案以及病理缓解（如主要病理缓解MPR）与RFS的相关性仍需大规模随机试验验证。

特殊人群与安全性管理

对于因合并症（如心血管疾病、出血风险）无法使用抗血管生成药物的患者，ICI单药（如HIMALAYA研究中的Durvalumab）可能是一个合理的选择。Child-Pugh B级肝功能不全患者通常被排除在关键试验之外，但CheckMate 040研究的队列5提示纳武利尤单抗在此类患者中安全性可控，尽管生存期较短。对于罕见组织学类型肝癌（如纤维板层癌FLHCC、混合性肝细胞-胆管癌），小规模回顾性数据显示ICI治疗有一定疗效，但反应率普遍低于典型HCC。

免疫相关性肝损伤（irLI）在伴有基础肝病的HCC患者中发生率较高。研究表明，HCC患者发生irLI（多为1-2级）可能与更好的OS相关，或可作为治疗反应的间接指标。大多数irLI可通过观察自行缓解，仅少数需要皮质类固醇治疗，这为临床管理提供了重要参考。

总结与展望

免疫检查点抑制剂已经深刻改变了肝细胞癌的治疗范式，为不同阶段的患者带来了新的希望。未来研究需致力于识别预测性生物标志物以精准筛选获益人群，探索克服耐药机制的策略，并优化ICIs在早中期肝癌中的联合应用方案。同时，针对特殊人群的治疗策略和irAE的管理仍需积累更多真实世界证据。随着LAG-3抑制剂、抗TIGIT抗体等新型免疫疗法的研发，肝癌的治疗武器库有望进一步丰富。