利用机器学习探索社区获得性大肠杆菌尿路感染中的多重耐药模式

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Exploring multidrug resistance patterns in community-acquired Escherichia coli urinary tract infections with machine learning

社区获得性大肠杆菌尿路感染中，2018-2022年法国PRIMO监测数据显示产ESBL菌株与非产ESBL菌株的耐药性关联网络密度差异显著（2022年分别为0.301和0.100）。时间动态显示两组网络密度均呈上升趋势（P=0.06和0.04），且男性及65岁以上人群的耐药性关联更密集。研究证实耐药性模式存在时空异质性，机器学习可有效识别多药耐药关联。

　　抗生素耐药性是当前全球公共卫生面临的重要挑战之一。随着抗生素的广泛使用和全球人口流动的增加，多重耐药（MDR）细菌的感染正变得越来越普遍，给临床治疗带来了巨大的困难。这类感染不仅增加了患者的死亡率，还导致了住院时间的延长和医疗成本的上升。近年来，研究者们开始关注耐药性模式的变化，以及这些变化如何受到时间、年龄和性别等因素的影响。这一研究领域的进展对于制定有效的抗生素使用策略和防止耐药性进一步扩散具有重要意义。

在法国，一个名为PRIMO的全国性监测系统收集了2018年至2022年间社区获得性尿路感染（UTI）相关的大肠杆菌（E. coli）分离株数据。这些数据包括抗生素敏感性测试（AST）结果、患者的年龄、性别以及所在地区。研究人员采用了一种机器学习方法——关联集挖掘（association-set mining），以探索大肠杆菌中抗生素耐药性的关联模式。通过这种方法，他们能够识别出在不同时间段内出现的耐药性模式，并分析这些模式如何在不同性别和年龄群体中变化。

研究结果显示，从2018年到2022年，大肠杆菌分离株的数量显著增加，从360,287例增加到628,993例。然而，产生扩展谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠杆菌比例在这些年份中保持相对稳定，约为2.8%至3.0%。相比之下，非ESBL大肠杆菌的数量虽然也有所增长，但其耐药性模式的变化幅度相对较小。值得注意的是，女性在所有年份中都是大肠杆菌感染的主要来源，占所有分离株的84%以上。而65岁以上的男性和女性分别占各自群体中约57.7%至62.4%和45.6%至49.0%。这一性别和年龄差异可能反映了不同人群在医疗接触和耐药性传播方面的不同风险。

在分析耐药性模式时，研究人员使用了两种关键指标：预期支持（eSup）和条件提升（cLift）。预期支持反映了耐药模式在分离株中的出现频率，而条件提升则衡量了耐药模式与随机独立性假设下的预期频率相比的显著性。2022年的数据显示，ESBL大肠杆菌的耐药性模式数量远高于非ESBL大肠杆菌，分别达到1770种和93种。网络密度也呈现出类似的趋势，ESBL大肠杆菌的网络密度为0.301，而非ESBL大肠杆菌仅为0.100。这表明，ESBL大肠杆菌的耐药性模式之间存在更强的关联性。

在耐药性模式分析中，研究发现ESBL大肠杆菌中，青霉素类、第三代头孢菌素和氟喹诺酮类药物的耐药性具有显著的关联性。而非ESBL大肠杆菌中，青霉素类、青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的组合以及喹诺酮类药物之间的耐药性关联较为明显。然而，一线抗生素如硝呋太尔、磷霉素、甲氧苄啶和氨基糖苷类药物在两种类型的大肠杆菌中都表现出较低的耐药率。这些发现表明，不同抗生素的耐药性可能受到多种因素的影响，包括其在临床中的使用频率、耐药基因的传播方式以及宿主因素。

研究还发现，随着年份的推移，两种类型的大肠杆菌的耐药性网络密度均有所上升。在ESBL大肠杆菌中，网络密度从2018年的0.238增加到2022年的0.301；而在非ESBL大肠杆菌中，网络密度从2018年的0.074增加到2022年的0.100。这种趋势可能与抗生素使用模式的变化、耐药基因的传播以及患者群体的结构变化有关。例如，2020年由于新冠疫情的影响，一些数据集的规模有所缩小，这可能对结果产生一定影响。但整体来看，耐药性网络的密度仍呈现出上升趋势。

此外，研究还发现，65岁以上的患者和男性在耐药性网络中表现出更高的密度。这可能与这些群体在医疗环境中的暴露程度有关，例如，老年人可能因慢性疾病而需要更频繁的医疗干预，从而增加了接触耐药菌的机会。而男性可能因泌尿系统结构异常或特定手术的需要，如前列腺切除术，而更常使用某些抗生素，进而促进了耐药性的传播。这些发现强调了性别和年龄在耐药性模式中的重要性，并为制定针对性的抗生素使用策略提供了依据。

研究团队还进行了敏感性分析，以评估不同地区对整体数据的影响。他们发现，尽管不同地区的大肠杆菌分离株数量有所变化，但耐药性模式的整体趋势并未因此发生显著改变。这一结果表明，耐药性模式的变化可能主要由时间因素驱动，而不是地域差异。然而，某些地区可能由于人口密度较高或国际联系较多，而成为耐药性传播的热点。

尽管该研究提供了有价值的见解，但也存在一些局限性。例如，PRIMO数据集的规模随时间变化，尤其是在2020年，由于新冠疫情的影响，数据收集工作受到一定干扰。此外，研究中使用的抗生素测试方法可能受到临床实验室选择的影响，而某些抗生素的使用频率可能与医院的治疗策略有所不同。因此，未来的研究需要考虑更多的数据来源和更全面的测试方法，以确保结果的准确性和代表性。

研究还指出，某些抗生素的测试频率较低，这可能导致了关联模式的遗漏。为了减少这种偏差，研究团队设定了抗生素测试频率的最低阈值，确保所有分析都基于足够数量的测试数据。此外，研究团队还采用了多种统计方法，如Kolmogorov-Smirnov检验和Mann-Kendall检验，以评估耐药性模式的变化是否具有统计学意义。

总体而言，该研究通过机器学习方法，深入分析了社区获得性尿路感染中大肠杆菌的耐药性模式，并揭示了这些模式在不同时间段、性别和年龄群体中的变化。这些发现不仅有助于理解耐药性传播的机制，也为优化抗生素使用策略提供了科学依据。随着抗生素耐药性的持续上升，采用更先进的数据分析方法，如关联集挖掘，将有助于更好地应对这一全球性挑战。未来的研究可以进一步探索耐药性模式与基因水平转移等遗传机制之间的关系，并结合更广泛的数据集，以获得更全面的视角。