头孢吡肟与碳青霉烯类药物治疗产氨苄西林酶（AmpC）的深部肠杆菌科感染的比较：一项基于倾向性加权的回顾性队列研究

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Comparison between cefepime and carbapenem therapy for deep-seated AmpC-producing Enterobacterales infections: a propensity-weighted retrospective cohort study

产AmpC肠杆菌深层感染患者中头孢哌酮与碳青霉烯类疗效比较，回顾性分析480例患者发现调整后碳青霉烯组临床失败率显著更低（aOR 0.44），ICU入住增加失败风险，而有效病原控制降低风险。

　　深部感染由产AmpC酶的肠杆菌目（AmpC-E）引起，是一种在临床治疗中面临挑战的感染类型。这类感染通常具有较高的细菌载量，且由于复杂的药代动力学特性，治疗难度更大。此外，细菌数量的增加可能会导致所谓的“接种效应”，即细菌密度的升高会降低β-内酰胺类抗生素的疗效，这可能进一步加剧AmpC酶的表达，从而降低治疗效果。在这些感染中，快速识别感染源并进行有效的源控制对于改善患者预后至关重要。然而，目前针对深部感染中，高剂量头孢吡肟与碳青霉烯类抗生素在治疗效果上的直接比较研究仍然有限。因此，本研究旨在探讨这两种抗生素在治疗深部AmpC-E感染中的临床效果差异。

本研究是一项回顾性队列研究，时间跨度为2010年至2023年，数据来源于美国肯塔基大学医疗系统，该系统由两家医院组成。研究对象为成人患者，诊断为由AmpC-E引起的深部感染，具体包括由肠杆菌属复合群、克雷伯菌属或弗氏柠檬酸杆菌引起的感染。深部感染的定义涉及骨关节（如骨髓炎和化脓性关节炎）、正常无菌腔隙中的深部脓肿（如腹腔、胸腔和盆腔内的脓肿）或感染性心内膜炎等。所有患者在首次培养后48小时内接受头孢吡肟或碳青霉烯类抗生素治疗，并持续治疗至少72小时。在分析中，将“确定性治疗”定义为患者接受的抗生素在总治疗时间中占比至少70%。研究排除了从外部医疗机构转入、合并感染、诊断后48小时内死亡以及妊娠或哺乳期的患者。

研究的主要结局是临床失败，定义为在首次培养后30天内发生全因死亡，或在确定性治疗结束后30天内感染复发。次要结局包括60天和90天的全因死亡率、30天、60天和90天的再入院率以及住院天数。为了更准确地评估抗生素治疗的效果，研究采用逆概率治疗加权（IPTW）方法，结合时间变化的协变量（如治疗开始年份和源控制时间）进行分析。此外，研究还考虑了患者的基线特征，包括年龄、体重指数（BMI）、查尔森合并症指数（CCI）、APACHE II评分、SOFA评分、是否入住重症监护病房（ICU）以及是否发生医院获得性感染。

研究共纳入480名患者，其中243名接受头孢吡肟治疗，237名接受碳青霉烯类抗生素治疗。结果显示，AmpC-E感染中，肠杆菌属复合群占了63.9%。在未调整的分析中，头孢吡肟和碳青霉烯类抗生素的30天临床失败率分别为14.8%和11.4%，两者差异不显著（P=0.267）。然而，在经过IPTW调整后，碳青霉烯类抗生素的临床失败风险显著降低（调整后比值比[aOR]为0.44，95%置信区间[CI]为0.29–0.83，P=0.033）。此外，入住ICU与临床失败风险增加有关（aOR为2.39，95% CI为1.70–3.35，P<0.001），而成功的源控制则与临床失败风险降低相关（aOR为0.52，95% CI为0.40–0.68，P=0.029）。这些发现表明，尽管头孢吡肟和碳青霉烯类抗生素在治疗AmpC-E血流感染时效果相似，但在深部感染中，碳青霉烯类抗生素可能具有更优的临床效果。

研究还发现，碳青霉烯类抗生素治疗的患者中，入住ICU的比例更高（60.3%），且医院获得性感染的比例也更高（49.8%），这可能反映了这些患者在治疗前的病情更为严重。然而，尽管存在这些基线差异，碳青霉烯类抗生素仍显示出独立的临床优势。这可能与碳青霉烯类抗生素在高细菌载量下的药代动力学稳定性有关，而头孢吡肟则可能更容易受到接种效应的影响。一些体外研究表明，头孢吡肟在产AmpC酶的细菌中特别容易受到接种效应的影响，即随着细菌数量的增加，头孢吡肟的最小抑菌浓度（MIC）显著上升，导致其对某些菌株的敏感性下降。例如，在一项针对62株肠杆菌属临床分离株的研究中，当细菌数量增加10倍时，头孢吡肟的MIC??从8 mg/L升至256 mg/L，超过60%的菌株表现出8倍或更大的MIC增加，且耐药率从6.5%上升至54.8%。类似的现象也出现在肠杆菌属复合群、克雷伯菌属和弗氏柠檬酸杆菌中。

此外，研究中提到的“源控制”是影响临床结果的重要因素。源控制是指通过手术或穿刺引流、清创术或瓣膜置换等措施消除感染源。成功的源控制可以显著降低临床失败的风险。然而，由于深部感染的复杂性，源控制的定义和评估存在一定的挑战。某些操作如瓣膜置换或截肢可以明确地消除感染源，而其他操作则依赖于临床改善或影像学证据。在实际操作中，源控制的评估通常在干预后14天内进行，如果未能在该时间段内确认，则会在治疗结束时再次评估。这一过程可能引入一定的异质性，影响结果的解读。

研究的局限性也值得重视。首先，该研究为回顾性设计，且仅在一个中心进行，可能受到选择偏倚和时间相关因素的影响。例如，碳青霉烯类抗生素治疗的患者更可能入住ICU或发生医院获得性感染，这可能表明他们的病情更为严重，从而影响治疗效果的比较。其次，研究期间对头孢吡肟的敏感性标准进行了修订，这可能影响到抗生素的选择和使用。此外，研究中未对患者的药代动力学进行监测，可能无法全面评估抗生素暴露水平对治疗效果的影响。最后，研究未专门针对不同碳青霉烯类抗生素（如美罗培南和厄他培南）进行比较，尽管部分患者在治疗过程中可能从一种药物转为另一种药物，但这种转换的时间点未被详细记录，可能影响结论的准确性。

总体而言，本研究的结果表明，在治疗由AmpC-E引起的深部感染时，碳青霉烯类抗生素可能比高剂量头孢吡肟具有更好的临床效果。然而，这些结论需要谨慎解读，因为研究的回顾性设计和单一中心的局限性可能影响其外部有效性。此外，尽管头孢吡肟在某些情况下仍可能适用，特别是在菌株敏感且源控制有效的情况下，但其在深部感染中的应用仍需进一步探讨。未来的研究应结合基因型检测和药代动力学监测，以更精确地指导抗生素选择、治疗持续时间和药物序列。同时，需要更多的前瞻性多中心研究来验证这些发现，并明确不同抗生素在特定情况下的优劣。