个性化基因编辑平台的构建之路：迈向介入性遗传学的下一步

《AJHG》：How to create personalized gene editing platforms: Next steps toward interventional genetics

本刊编辑推荐：为解决罕见遗传病传统药物开发模式的困境，研究人员围绕个性化基因编辑治疗平台开展监管创新研究。通过与FDA的pre-IND沟通，建立了针对苯丙酮尿症(PKU)和尿素循环障碍(UCD)的"伞式"临床试验方案，证实基于ABE碱基编辑器的LNP递送平台可通过更换gRNA实现多基因病种覆盖。该研究为介入性遗传学成为标准诊疗方案奠定了监管基础。

　　

在全球范围内，约有3亿患者受到罕见病和超罕见遗传病的困扰，这些疾病往往因患者数量稀少而难以通过传统药物开发模式获得治疗。更令人遗憾的是，许多理论上可通过基因编辑技术从根源上矫正致病突变的疗法，却因技术复杂性和商业考量迟迟未能落地。2025年5月，研究人员报道了为一名患有新生儿起病的氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症(CPS1 deficiency, MIM: 237300)的婴儿"KJ"开发定制化基因编辑疗法的案例，这项通过美国FDA"扩大准入"通道实施的单患者治疗，标志着个性化基因编辑治疗从概念走向临床的关键一步。

为了将这种个别案例的成功转化为可推广的诊疗标准，研究人员开始探索"介入性遗传学"(interventional genetics)的发展路径。这项发表在《美国人类遗传学杂志》(AJHG)的研究指出，监管创新是实现这一目标的首要前提。研究团队与FDA生物制品评价与研究中心(CBER)进行了多轮pre-IND沟通，针对苯丙酮尿症(PKU)和尿素循环障碍(UCD)两种遗传病，提出了基于基因编辑平台的监管新范式。

关键技术方法包括：利用脂质纳米粒(LNP)递送系统装载腺嘌呤碱基编辑器(ABE)和指导RNA(gRNA)，通过更换gRNA前20个核苷酸实现不同突变位点的特异性编辑；建立涵盖多基因变异体的"伞式临床试验"设计；采用非人灵长类动物和大鼠的生物分布/毒理学研究评估安全性；利用肝细胞样细胞模型进行体外靶向编辑效率、旁观者编辑和脱靶效应评估。所有临床前数据均来自团队在费城儿童医院和宾夕法尼亚大学开展的研究。

研究结果

PKU平台监管路径的建立

研究人员首先针对PKU提出了一套完整的平台化开发方案。该疾病由PAH基因变异引起，团队筛选了6种可通过ABE矫正的常见PAH变异体。在与FDA的沟通中，创新性地提出仅需对首个变异体进行完整的非临床研究，后续变异体通过体外研究即可纳入IND申请。FDA进一步简化要求，确认单一物种的生物分布/毒理学研究即可覆盖所有变异体，且完全GLP标准的研究并非必需。双方还就效力测定方法达成共识，即采用携带所有6种PAH变异体的慢病毒转导肝细胞样模型，进行头对头的药物效力比较。

UCD平台监管策略的优化

基于PKU平台的经验，团队进一步提出涵盖7种UCD相关基因(CPS1、OTC、ASS1、ASL、ARG1、NAGS和SLC25A15)的"伞中伞"主方案临床试验设计。FDA建议采用基因特异性的IND策略：首个基因IND作为主IND包含完整的非临床、CMC和临床部分，后续每个基因IND可交叉引用主IND数据，仅需补充新变异体的体外研究数据即可。这一设计将支持单一I/II期临床试验纳入所有7种UCD基因的患者，显著提高开发效率。

监管共识的关键突破

研究显示，FDA认可平台化开发的核心逻辑：即ABE编辑器与LNP递送系统的安全性特征主要取决于其核心组件，而非gRNA序列的微小变化。这一共识使得针对不同变异体的疗法无需重复进行动物毒理学研究，仅通过体外实验证明编辑效率和安全性与平台基准相当即可进入临床。此外，FDA还同意在初步临床数据积累后，可开展end-of-phase II会议评估是否直接进入III期试验，为加速罕见病疗法开发提供了灵活性。

研究结论与讨论

本研究通过实际案例证实，基于CRISPR基因编辑器的可编程特性，可以构建适用于多种遗传病的个性化治疗平台。监管机构的开放态度和灵活策略，为将"从拯救一个婴儿到拯救数千患者"的愿景转化为现实提供了制度保障。研究人员已将完整的pre-IND简报和FDA回复公开在SCGE转化协调与传播中心网站，供科研界参考。随着NIH和ARPA-H等资助机构以及FDA等监管部门的全力支持，介入性遗传学有望在未来几年成为多种疾病的标准化诊疗方案。需要强调的是，pre-IND反馈仍具初步性质并可能变动，但现有共识已为推进UCD和PKU平台研究提供了足够清晰的路径。团队计划在2026年提交首个UCD平台的主IND申请，加速将这一创新疗法带给急需的患者。